LaMedic.ro      


Fondat 2006     |                     Site dedicat informarii medicale.                   |     


   Acasă  |  Semne/Simptome Boli  |  Unitati medicale  |  Medicamente  |  Articole  |  Legislație  |  Links  |  Analize medicale  |  Forum  Mall Anunturi  Contact

Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS)

Ministerul Sănătății

 

C.A.Vedelera,b, J.C. Antoinec, B.Giomettod, F.Grause, W. Grisoldf, I.K. Hartg, J. Honnorath, P.A.E. Sillevis Smitti, J.J.G.M. Verschuurenj and R.Volzk pentru Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork

Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; Department of Clinical Medicine, University of Bergen,Bergen, Norway; Department of Neurology, Hopital Bellevue, Saint Etienne, France; Department of Neurology and Psychiatry (2Neurologic Clinic) University of Padua, Padua, Italy; Service of Neurology, Institut d’Investigacio Biomedica August Pi i Sunyer(IDIBAPS), Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain; fLudwig Boltzmann Institut fur Neuroonkologie, Vienna, Linz,Austria; g Neuroimmunology Group, Department of Neurological Science, Liverpool, UK; Ataxia Research Center, Neurology B, Hospital Neurologique, Lyon, France; IDepartment of Neurology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands; Department ofNeurology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; and Department of Palliative Medicine, University of Cologne, Cologne, Germany

Cuvinte cheie: cancer, investigatie, neurologie, paraneoplazic, tratament

Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) reprezintă efectele la distanță ale cancerului asupra sistemului nervos. Prezentul raport reprezintă o prezentare generală a managementului PNS clasice ca encefalita limbică paraneoplazică, neuronopatia senzorială subacută, degenerescența cerebeloasă paraneoplazică, mioclonusul-opsoclonusul paraneoplazic, sindromul miastenic Lambert-Eaton și hiperexcitabilitatea nervoasă periferică paraneoplazică. Miastenia gravis și neuropatiile paraproteinemice nu sunt incluse în acest raport. Nu au fost posibile recomandări bazate pe dovezi dar   s-a ajuns la un consens privind reguli de bună practică medicală. Sunt indicate investigațiile urgente, în special în sindroamele ce afectează sistemul nervos central, astfel încât să poată fi posibil un tratament cât mai precoce al tumorii si să poată fi prevenite distrucția neuronală progresivă și deficitele neurologice ireversibile. Anticorpii onconeuronali sunt de mare importanță în investigarea PNS și sunt utili în depistarea tumorii subiacente. PDG-PET este folositoare atunci când screening-ul radiologic tumoral inițial a fost negativ. Detecția și tratamentul precoce al tumorii par să ofere cea mai mare sansă pentru stabilizarea PNS. Terapia imună nu are de obicei nici un efect sau are un efect moderat asupra sindroamelor ce implică sistemul nervos central insă acest tip de terapie este benefică pentru PNS ce afectează jonctiunea neuromusculară. Toti pacientii cu PNS ar trebui sa primească tratament simptomatic.

Introducere

Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) au fost inițial definite ca sindroame neurologice de cauză necunoscută care de obicei antedatează diagnosticul unui cancer care stă la baza acestui sindrom și care nu este de obicei evident clinic. In ultimele două decade,  s-a descoperit că multe dintre PNS sunt asociate cu anticorpi impotriva unor antigene neuronale exprimate de tumoră (anticorpi onconeuronali) ceea ce a sugerat ca unele dintre SNP sunt mediate imun. PNS sunt rare si apar la <1% din pacienții cu cancer. Diagnosticul și tratamentul PNS sunt importante intrucât deficitul neurologic cauzat de aceste sindroame este de obicei sever iar diagnosticul corect poate duce la descoperirea unei tumori mici cu șansă de vindecare.

Tabelul 1: Sindroame neurologice paraneoplazice și tratamentul lor 

Sindrom paraneoplazic

Tumori asociate frecvent

Anticorpi onconeurali

Răspuns la terapia simptomatică

Răspuns la terapia imunologică

Răspuns la terapia tumorală

Encefalită limbică

SCLC

Cancer testicular

Cancer de sân

Boală Hodgkin’s

Timom

Hu

Ma2

CV2/CRMP5

Amfifizină

VGKC, dar nu sunt specifici ptr paraneoplazie

Da

Variabil. Pacienții Ma2 pozitivi și cei fără anticorpi onconeurali par să răspundă cel mai bine

Da, pacienții se stabiliuează frecvent dacă se efectuează tratament precoce

Neuronopatie senzorială subacută

SCLC

Cancer de sân

Cancer ovarian

Sarcoame

Boală Hodgkin’s

Hu

CV2/CRMP5

 

Da

Rar

Da, în special în cazul tratamentului precoce

Degeneresccență cerebeloasă

Cancer ovarian

Cancer de sân

SCLC

Boală Hodgkin’s

Yo

Hu

Tr

CV2/CRMP5

VGCC, dar nu sunt specifici ptr paraneoplazie

Da

Rar

Da, în special în boala Hodgkins

Opsoclonus- mioclonus

Cancer pulmonar

Cancer de sân

Cancere în sfera ginecologică

Melanom

Histiocitom

Neuroblastom la copii

Ri

Hu

Ma2

Amfifizină

De obicei, nici unul, în special la copii

Da

Ocazional la adulți

Frecvent la copii

Da

Sindrom miastenic Lambert-Eaton

SCLC

VGCC, dar nu sunt specifici ptr paraneoplazie

Da

Da

Da

Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică

Timom

SCLC

Non-SCLC

Boală Hodgkin’s

Plasmocitom

VGKC, dar nu sunt specifici ptr paraneoplazie

Da

Da

Da

SCLC, cancer pulmonar cu celule mici

Recent, criterii de diagnostic pentru PNS au fost publicate de Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork. In acest document grupul de lucru EFNS, ca parte a Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork, a enuntat principii generale pentru managementul PNS clasice.

Metode

Grupul de lucru a luat in considerare diferite sindroame paraneoplazice si a decis să se concentreze  asupra celor clasice [1]: Encefalita limbică paraneoplazică (PLE), neuronopatia senzorială subacută (SSN), degenerescența cerebeloasă paraneoplazică (PCD), opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM), sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS), hiperexcitabilitatea nervoasă periferică paraneoplazică (PPNH)  (Tabelul 1). Miastenia gravis nu a fost inclusă si va fi discutată ulterior pe larg impreună cu sindromul miastenic Lambert-Eaton si hiperexcitabilitatea nervoasă periferică intr-un raport separat al grupului de lucru privind tratamentul bolilor neuromusculare.Neuropatiile paraproteinemice au fost prezentate anterior intr-un raport al unui grup de lucru EFNS. Retinopatia paraneoplazică si dermatomiozita nu au fost incluse în acest raport. Strategiile de cercetare au inclus literatură in limba engleză  din bazele de date: Cochrane, MedLine și PubMed (data ultimei căutări a fost 15 decembrie 2004). Printre cuvintele cheie utilizate pentru căutare au fost: “encefalită limbică”, “neuronopatie senzorială”, “ataxie cerebeloasă”, “mioclonus-opsoclonus”, ”sindrom miastenic Lambert-Eaton”, “neuromiotomie” în combinație cu “investigație” și “terapie”. Toate dovezile găsite au fost clasificate în clasa IV – rapoarte de cazuri, serii de cazuri și opiniile experților [3]. Astfel, nu putem avea nici o recomandare de nivel A,B sau C [3]. Oricum, prin consens au fost stabilite reguli de buna practică medicală. 

Encefalita limbică paraneoplazică 

Manifestări clinice 

Encefalita limbică paraneoplazică se caracterizează printr-un debut acut sau subacut al unor simptome ce sugerează afectarea sistemului limbic. Pacienții pot dezvolta pierderi de scurtă durată ale memoriei sau amnezie, pot deveni dezorientați sau pot dezvolta psihoze cu halucinații vizuale sau auditive sau obsesii cu idei paranoide. În mod obișnuit pot să apară confuzie, depresie și anxietate. Aproximativ 50% dintre pacienți prezintă crize generalizate sau  parțiale complexe. La majoritatea pacienților, simptomele antedatează, în medie cu 3-5 luni,  diagnosticul unei tumori. Encefalita limbică paraneoplazică este preferențial asociată cu: cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) (40%), tumorile germinative primare testiculare (20%), cancerul de sân (8%), limfomul Hodgkin’s, timoamele și teratoamele imature [4]. 

Investigații 

La pacienții cu PLE apar modificări pe imaginile de rezonanță magnetică (IRM) în aproximativ 60% din cazuri, procentul putând fi cu mult mai mare dacă sunt achiziționate și secvențe FLAIR. Cele mai evidente modificări IRM sunt la nivelul secvențelor coronale și în mod tipic constau în hiperintensitați anormale de semnal pe secvențele T2 la nivelul unuia sau ambilor lobi temporali mediali. Pe secvențele T1 aria limbică temporală poate fi hipointensă și atrofică și rar poate apărea iin hipersemnal când se folosește substanta de contrast [5]. În absența modificărilor pe IRM, examinarea FDG-PET  ar trebui să arate o activitate crescută a trasorului la nivelul lobilor temporali mediali, ceea ce poate să reflecte stadiul acut al procesului inflamator [6]. La 45% din pacienți, EEG arată modificări epileptice la nivelului lobilor temporali, dar la majoritatea pacienților apar unde lente la nivel temporal unilateral sau bilateral. Examenul lichidului cefalorahidian arată modificări inflamatorii (ex: pleiocitoză și benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacienți.

La 60% dintre pacienții cu PLE pot fi găsiți anticorpi onconeuronali în lichidul cefalorahidian și în ser. Cei mai frecvenți anticorpi onconeuronali sunt: anti-Hu, anti-Ma2 (cu sau fără anti-Ma1), anti-CV2/CRMP5 și anti-amfifizină. 78% dintre pacienții cu PLE și anticorpi anti-Hu au simptome sugestive pentru disfuncții în alte zone ale sistemului nervos decât sistemul limbic. De fapt, PLE poate fi afecțiunea de debut sau predominantă la pacienții cu encefalomielită paraneoplazică (PEM) sau cu sindrom „anti-Hu”. Acești pacienți au de obicei peste 40 de ani iar tumora subiacentă este cancerul pulmonar cu celule mici.

Pacienții ce prezintă doar anticorpi Ma2 sunt de obicei bărbați, cu vârsta sub 40 de ani și se prezintă cu simptome ce sugerează disfuncții ale diencefalului sau ale porțiunii superioare a trunchiului cerebral. Examinarea prin IRM poate arăta leziuni la nivelul lobilor temporali mediali, hipotalamusului, ganglionilor bazali, talamusului sau coliculilor cvadrigemeni superiori [7]. Anticorpii CV2/CRMP5 sunt detectați la pacienții cu timoame sau cancer pulmonar cu celule mici [8]. Anticorpii VGKC pot fi asociați cu PLE și timoame sau cu encefalita limbică non-paraneoplazică [9-11].

Pacienții cu vârsta peste 40 de ani, fumători, ce prezintă anticorpi Hu trebuie să fie investigați pentru depistarea unui cancer pulmonar cu celule mici. De asemenea, pacienții anti-Hu pozitivi pot avea tumori extratoracice, dar acestea pot fi considerate responsabile pentru prezența PLE numai atunci când exprimă antigene Hu [12]. Absența anticorpilor Hu nu exclude prezența cancerului pulmonar cu celule mici. La pacienții cu vârsta peste 40 de ani, fără anticorpi onconeurali, cele mai frecvent asociate tumori sunt cancerul de sân, cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici și timoamele. Mijloacele imagistice utilizate pentru a detecta cancerul pulmonar cu celule mici includ tomografia computerizată toracică de înaltă rezoluție (CT) și PDG-PET, dacă la  CT nu s-au găsit modificări [13-14]. O atenție specială trebuie acordată ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arată de obicei modificări. La bărbații cu vârsta sub 40 de ani prezența anticorpilor Ma2 sugerează prezența cancerului testicular care trebuie evaluat ultrasonografic. 

Tratament 

Abordarea ce oferă cea mai mare ameliorare și stabilizare a simptomelor neurologice constă în detecția și tratamentul precoce al tumorii subiacente. La bărbații ce au doar anticorpi Ma2 și prezintă un risc crescut de a avea cancer testicular (prezența calcificărilor și testicul necoborât) este indicată de elecție orhidectomia și examinările seriate ale testiculelor pentru a exclude un carcinom in situ. Abundența dovezilor că PLE este mediată imun a dus la utilizarea terapiei imunologice. Nu există dovezi referitor la care terapie imunologică ar trebui folosită. Pacienții sunt de obicei tratați cu una sau mai multe din următoarele: imunoglobuline administrate intravenos, plasmafereză, corticoterapie [4]. Pacienții cu PLE fără anticorpi onconeuronali sau cu anticorpi Ma2 (cu sau fără Ma1) par să răspundă mai bine la terapia imunologică [4]. Terapia simptomatică la pacienții cu PLE se adresează crizelor epileptice și simptomelor din sfera psihiatrică. 

Neuronopatia senzitiva subacută (SSN) 

Manifestări clinice 

Deși s-a raportat prezența mai multor neuropatii in context paraneoplazic, numai SSN este considerată a fi un sindrom neurologic paraneoplazic clasic [1]. SSN este asociată în 70-80% din cazuri cu cancerul pulmonar cu celule mici, dar poate apărea și la pacienții cu cancer de sân, cancer ovarian, sarcoame și boală Hodgkin’s [15]. SSN precede manifestările clinice evidente ale cancerului subiacent în medie cu 4,5 luni. Debutul SSN este de obicei subacut și rapid progresiv pe parcursul mai multor săptămâni, ulterior se ajunge la o fază de platou. Distribuția este frecvent multifocală și asimetrică. Simptomele constau în durere și parestezii [12]. Membrele superioare sunt afectate de obicei încă de la debut sau sunt aproape invariabil implicate pe parcursul evoluției. Tulburarea de sensibilitate, afectând in special sensibilitatea profundă, duce de obicei la ataxie senzorială severă iar reflexele osteotendionoase sunt absente. Pot apărea tulburări de sensibilitate și la nivelul feței, toracelui și abdomenului. Mulți dintre pacienți devin imobilizați la pat dar au fost raportate și cazuri în care evoluția a fost foarte lentă [16]. SSN apare la 74% dintre pacienții cu encefalomielită paraneoplazică fiind manifestarea predominantă în 50-60% din cazuri și singura manifestare în 24% din cazuri [12]. Poate apărea frecvent neuropatie autonomică manifestată prin pseudo-ocluzii la nivelul tractului digestiv. 

Investigații 

La analiza lichidului cefalorahidian pot apărea concentrații ridicate de proteine, pleiocitoză și uneori benzi oligoclonale. Marca electrofiziologică este o alterare severă și difuză a potențialelor de acțiune electrice nervoase senzoriale care sunt fie absente fie mult reduse [17]. Vitezele de conducere motorii pot fi ușor modificate. De obicei nu este nevoie de biopsie nervoasă, dar aceasta poate fi uneori de ajutor în diferențierea SSN de mononeuropatiile multiple datorate vasculitelor.

Anticorpii Hu sunt cel mai frecvent asociați cu SSN. Specificitatea lor estimată în diagnosticul cancerului la pacienții cu suspiciune de SSN este de 99%, dar sensibilitatea este de 82% [19]. Absența anticorpilor Hu nu exclude prezența unui cancer subiacent. În neuropatiile periferice pot fi prezenți și anticorpii CV2/CRMP5 [20]. În această situație neuropatia este de obicei senzitiva sau senzitivo-motorie, membrele superioare fiind mai puțin frecvent implicate, dar se poate asocia frecvent ataxie cerebeloasă [8-21]. Pattern-ul electrofiziologic este axonal sau mixt axonal și demielinizant. Cancerul pulmonar cu celule mici, tumorile neuroendocrine și timoamele sunt de obicei asociate cu anticorpi CV2/CRMP5. Atunci când tomografia computerizată toracică de înaltă rezoluție nu arată modificări se recomandă efectuarea FDG-PET [13,14]. 

Tratament 

Într-un studiu retrospectiv pe 200 de pacienți cu PEM/SSN, tratamentul tumorii a fost un predictor independent al ameliorării și stabilizării afecțiunii neurologice [12] ceea ce sugerează că diagnosticul precoce al cancerului reprezintă cel mai important mod de stabilizare a simptomelor neurologice. Deși analize ocazionale arată că pacienții cu SSN și anticorpi Hu pot beneficia de pe urma terpiei imunosupresive, serii mai largi nu au arătat un beneficiu clar al imunoglobulinelor administrate intravenos,corticoterapiei, plasmaferezei sau ciclofosfamidei, administrate singure sau în combinații [22]. Tratementul simptomatic se adresează durerii neuropatice, ataxiei senzoriale și manifestărilor autonomice    

(ex: hipotensiunea ortostatică). 

Degenerescența cerebeloasă paraneoplazică (PCD) 

Manifestări clinice 

Degenerescența cerebeloasă paraneoplazică se caracterizează prin instalarea subacută a unei disfuncții pancerebeloase severe. Semnele cerebeloase debutează de obicei cu ataxia mersului și progresează pe parcursul mai mulor săptămâni sau luni către ataxie de obicei simetrică a trunchiului și membrelor, cu dizartrie și nistagmus[23].Ocazional simptomatologia se instalează brusc, în mai puțin de câteva ore sau zile. Vertijul este obișnuit și mulți pacienți se plâng de diplopie. Deficitul cerebelos de obicei se stabilizează dar pacienții sunt intens afectați și cei mai mulți devin imobilizați la pat în primele trei luni de la diagnostic. PCD este asociată cu precădere cu cancerul ovarian, cancerul de sân, cancerul pulmonar cu celule mici și boala Hodgkin’s.

Investigații 

Examinarea prin rezonanță magnetică cerebrală nu arată modificări în stadiile precoce, ulterior, în stadiile tardive poate demonsta atrofie cerebeloasă. Analiza lichidului cefalorahidian arată semne inflamatorii fără prezența celulelor neoplazice (ex: pleiocitoză și benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacienții cu PCD. 

Cel mai frecvent asociați cu PCD sunt anticorpii Yo. Acești pacienți sunt in majoritate femei cu o medie de vârstă de 61 de ani. Cancerele asociate sunt cel de ovar, cel de sân și cele din sfera ginecologică. Pacienții cu anticorpi Hu, spre deosebire de cei ce prezintă anticorpi Yo, au mai frecvent cancer pulmonar cu celule mici, sunt în egală măsură femei sau bărbați și prezintă de obicei alte manifestări neurologice datorate encefomielitei paraneoplazice [12]. Neuropatia apare la 60% dintre pacienții cu PCD și anticorpi CV2/CRMP5 [8,21], acest tip de anticorpi apărând la aproximativ 7% dintre pacienții cu PCD [24]. Cei cu anticorpi CV2/CRMP5 sunt in majoritate bărbați (70%) cu o medie de vârstă de 62 de ani. Cel mai frecvent asociat este cancerul pulmonar cu celule mici (60%). Anticorpii Tr sunt specifici pacienților cu PCD și boală Hodgkin’s, care este al treilea cancer ca frecvență ce se ascociază cu PCD, după cel pulmonar cu celule mici și cel ovarian. Spre deosebire de ceilalți anticorpi, cei Tr dispar de obicei după tratamentul tumorii sau, la unii pacienți, sunt găsiți numai în lichidul cefalorahidian [25]. Anticorpii Ri sunt observați în principal  la pacienții cu ataxie cerebeloasă și opsoclonus-mioclonus paraneoplazic. Cancerele asociate sunt cel de sân și de plamân. Au fost raportate câteva cazuri de PCD la pacienți cu anticorpi anti amfifizină, Ma2, Zic4, mGluR1 sau VGCC [1,26,27]. Absența anticorpilor onconeurali nu exclude diagnosticul de PCD, numai 50% dintre pacienții cu PCD prezentând astfel de anticorpi [24]. 

Dacă se suspectează un cancer pulmonar cu celule mici trebuie efectuată o tomografie computerizată toracică de înaltă rezoluție. O atenție specială trebuie acordată ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arată de obicei modificări. Utilizarea FDG-PET ar trebui rezervată pacienților cu anticorpi onconeurali la care imagistica convențională nu a depistat tumora subiacentă [13,14]. La pacienții fără anticorpi onconeurali sensibilitatea și specificitatea FDG-PET sunt scăzute. Dacă se suspectează o tumoră în sfera ginecologică sunt recomandate o examinare atentă a regiunii mamare și pelvine, mamografie și tomografie computerizată pelvină. Dacă, cu ajutorul acestor explorări nu se găsește nici o malignitate atunci sunt justificate explorarea chirurgicală și anexectomia, în special la femeile în perioada postmenopauză ce au anticorpi Yo [23]. 

Tratament 

Tratamentul tumorii subiacente are cele mai mari șanse de a stabiliza acest sindrom [27]. Terapia imunologică este rareori eficientă, dar sunt raportate câteva cazuri de ameliorări la pacienți ce au primit imunoglobuline administrate intravenos, steroizi sau plasmafereză [22,29,30]. Pacienții cu anticorpi anti-Tr și boală Hodgkin au șanse mai mari de ameliorare decât cei cu alte tipuri de anticorpi [25]. Pentru cei cu anticorpi Yo, prognosticul este mai rezervat în cazul cancerului ovarian și mai bun în cazul cancerului de sân [31]. Prognosticul este de asemenea mai bun la pacienții fără anticorpi onconeurali față de cei cu anticorpi Hu [24]. Tratamentul simptomatic al ataxiei cerebeloase include neuroreabilitare cu terapie logopedică si reeducarea deglutitiei. Administrarea de propranolol sau medicamente antiepileptice duce la îmbunătațiri modeste. 

Opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM) 

Manifestări clinice 

Opsoclonusul reprezintă mișcarea involuntară a ochilor în orice direcție. Nu se remite la întuneric și nici la închiderea ochilor și poate apărea intermitent, sau in cazurile mai severe poate fi permanent. În POM, opsoclonusul este deseori acompaniat de semne cerebeloase ca ataxia mersului și mioclonusul membrelor, constituind așa-numitul sindrom „dancing eyes – dancind feet” și de encefalopatie [32-34]. În contrast cu celelalte sindroame paraneoplazice evoluția POM este fluctuentă, cu remisiuni și recăderi [32-35].

            La copii, cea mai frecvent asociată tumoră este neuroblastomul [36-37]. La adulți, sindromul se asociază frecvent cancerului pulmonar, cancerului de sân sau cancerelor din sfera ginecologică (ovar, uter) [38-40]. Sunt menționate în literatură și cazuri singulare de asociere cu alte tipuri de cancer: melanom [41] și  histiocitom fibros malign [42]. 

Investigații 

Examinările RM au aspect normal dar analiza lichidului cefalorahidian poate să arate pleiocitoză ușoară și nivel crescut de proteine. Majoritatea copiilor [43,44] și adulților nu prezintă un anticorp onconeural bine definit [38-45]. La pacientii la care totuși se găsesc  anticorpi acestia sunt de obicei anti-Hu, anti-amfifizină, anti-Ri sau anti-Ma2 [38,46-48].

            La copii ar trebui să fie căutat un neuroblastom ocult cu ajutorul CT sau RM toracic și abdominal, determinărilor de catecolamine urinare (VMA și HVA) și imagisticii ce folosește metaiodobenzilguanida [49]. Atunci când nu se depistează nici o tumoră evaluarea ar trebui repetată după câteva luni [50]. 

Tratament 

Tratamentul tumorii este cel mai eficient tratament [38]. La copii, POM se poate ameliora după administrarea de hormon adrenocorticotrop, steroizi sau imunoglobuline, dar frecvent persistă semne ale CNS [36,50,51]. Spre deosebire de opsoclonusul-mioclonusul idiopatic, în cel paraneoplazic nu s-au demonstrat beneficii clare ale terapiei imunologice [38]. În câteva cazuri s-au descris ameliorări după administrarea de steroizi, ciclofosfamidă, azatioprină, imunoglobuline i.v., plasmafereză sau plasmafiltrare cu coloană de proteine A [35, 52-54]. Tratamentul simptomatic al nistagmusului și oscilopsiei include utilizarea medicamentelor anti-epileptice, a baclofenului sau a propranololului [34]. Mioclonusul poate fi tratat cu medicamente anti-epileptice. 

Sindromul miastenic Lambert-Eaton 

Manifestări clinice 

La mai mult de 90% din pacienți, la debut apare deficit motor crural proximal. Slabiciunea musculară se poate extinde ulterior și la alți mușchi scheletici în sens caudo-cranial, dar foarte rar duce la necesitatea folosirii suportului ventilator. Ptoza și oftalmoplegia tind să fie mai atenuate decât în miastenia gravis [54]. Disfuncția autonomă se caracterizează prin prezența uscăciunii gurii, uscăciunii ochilor, vederii încețoșate, impotenței, constipației, disfuncției sudoripare și a hipotensiunii ortostatice [55]. Disfuncția autonomă este în majoritatea cazurilor ușoară-moderată, în contrast cu alte SSN/PEM în care această disfuncție este sever dizabilitantă. În cazuri rare, pacienții cu LEMS și cancer pulmonar cu celule mici dezvoltă PCD [24-28]. 

Investigații 

Studiile electrofiziologice arată o amplitudine redusă a potențialului de acțiune muscular după stimulare nervoasă cu o scădere de peste 10% atunci când se folostește stimularea cu frecvențe mici (3Hz) și cu o creștere de peste 100% după contracția musculară voluntară maximă pentru o perioadă de 15 secunde. Stimularea cu frecvențe înalte >20Hz produce o creștere importantă, dar este dureroasă și de obicei nu este necesară. Anticorpii anti VGCC de tip P/Q sunt prezenți în ser la peste 85% din pacienți [56]. Acești anticorpi apar în ambele forme de LEMS, cu sau fară prezența cancerului pulmonar cu celule mici. S-au găsit în ser și anticorpi VGCC de tip N, dar contribuția lor la slabiciunea musculară sau disfuncția autonomică este probabil mică; nu sunt folosiți în scop diagnostic.

            La jumătate dintre pacienții cu LEMS va fi diagnosticat cancerul pulmonar cu celule mici în mai puțin de doi ani. Un studiu retrospectiv pe 77 de pacienți cu LEMS a arătat că pacienții fumători (actuali sau foști), HLA-B8 negativi au avut o șansă de 69% de a dezvolta cancer pulmonar cu celule mici. În contrast, nici unul dintre cei 24 de pacienți, care nu au fumat niciodată și erau HLA-B8-pozitivi, nu au dezvoltat acest tip de cancer [57]. Oricum, se recomandă ca toți pacienții să fie examinați prin tomografie computerizată toracică de înaltă rezoluție, bronhoscopie atunci când este cazul și, dacă tomografia nu arată modificări, prin PDG-PET. Acest protocol de investigație este important în mod special pentru pacienții cu risc crescut (fumători, HLA-B8 negativi). Pacienții ar trebui urmăriți pentru o perioadă de 4 ani prin efectuarea tomografiilor la fiecare 6 luni. 

Tratament 

La pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici este importantă terapia oncologică. Rezultatele desprinse dintr-un studiu retrospectiv pe o serie mică de pacienții arată că după tratamentul specific al tumorii, sindromul neurologic s+a remis în 6-12 luni [58]. Un pacient la care s-au efectuat rezecție locală și radioterapie nu a avut recăderi timp de 12 ani. Chimioterapia, care este prima opțiune de tratament, are efect imunosupresiv în LEMS. S-a demonstrat că prezența LEMS la pacienții cu cacncer pulmonar cu celule mici crește supraviețuirea [59]. Tratamentul simptomatic constă în administrarea de 3,4-diaminopiridină [60] și dacă se adaugă și piridostigmină se poate obține un efect terapeutic adițional. Dacă această terapie nu este suficientă pot fi luate în considerare steroizii, azatioprina,plasmafereza și imunoglobulinele administrate intravenos. 

Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică paraneoplazică (PPNH) 

Manifestări clinice 

Cea mai obișnuită formă de hiperexcitabilitate nervoasă periferică (PNH) (numită și neuromiotonie sau sindrom Isaacs) este autoimună și este cauzată de obicei de anticorpii VGKC [61]. PPNH apare la până la 25% din pacienți și poate antedata detecția tumorii cu până la 4 ani [62]. Într-un studiu pe 60 de pacienți, șapte (12%) au avut timom și miastenia gravis, doi (3%) au avut timom fără a avea și miastenia gravis, patru (7%) au avut cancer pulmonar cu celule mici și unul (2%) a avut adenocarcinom pulmonar [62]. PPNH poate să apară și la pacienții cu boală Hodgkin’s [63,64] sau la cei cu plasmocitom [65].

Caracteristica hiperexcitabilității nervoase periferice este hiperactivitatea spontană și continuă a mușchilor scheletici, de obicei sub formă de mioclonii și crampe dureroase uneori acompaniate de variate combinații de rigiditate, pseudomiotonie, pseudotetanie și slăbiciune [66]. Aproximativ 33% din pacienți au și tulburări de sensibilitate și până la 50% au hiperhidroză sugerând afectarea sistemului nervos autonom. Poate fi afecatat și sistemul nervos central, cu apariția tulburărilor de personalitate, insomniei, psihozei cu idei iluzorii, halucinațiilor și disfuncției autonomice (Sindromul Morvan’s). 

Investigații 

Electromiografia este utilă în confirmarea diagnosticului de hiperexcitabilitate nervoasă periferică și în excluderea altor cauze de hiperactivitate musculară continuă ca sindromul „stiff” al membrelor. Studiul conducerii nervoase poate să evidențieze o neuropatie periferică subiacentă [62,66].

            Nu există nici un anticorp care să indice dacă hiperexcitabilitatea nervoasă periferică este de origine paraneoplazică. Anticorpii VGKC sunt prezenți la 35% dintre pacienții cu hieprexcitabilitate nervoasă periferică dobândită, acest procent crescând la 80% la cei cu timoame [61]. Acești anticorpi sunt prezenți și la cei cu PLE și timom fără PNH și la cei cu encefalită limbică non-paraneoplazică [9-11]. Anticorpii Hu pot fi de ajutor în cazul în care un pacient cu PPNH a avut cancer pulmonar cu celule mici [67]. Căutarea paraproteinelor în ser și urină poate ajuta la identificarea plasmocitoamelor [65].

            Este indicat examenul computer tomografic mediastinal cu contrast întrucât până la 15% din pacienți au un timom, uneori în absența miasteniei gravis sau a anticorpilor AchR [62]. Este utilă și efectuarea unuei examinări tomografice toracice de înaltă rezoluție întrucât aproximativ 10% din pacienții cu PNH au cancer pulmonar cu celule mici sau adenocarcinom pulmonar [62]. Examinarea CT poate de asemenea identifica pacienții cu boală Hodgkins [63,64]. PDG-PET este investigația de elecție atunci când există suspiciunea unei malignități dar investigațiile inițiale nu o detectează. La cei ce au risc crescut de cancer pulmonar este indicată urmărirea pe o perioadă de până la 4 ani [62]. 

Tratament 

PPNH se ameliorează de obicei sau se poate chiar remite după tratamentul oncologic adecvat [63,65-67]. Observația că majoritatea cazurilor de PPNH sunt autoimune a dus la încercarea administrării medicamentelor imunomodulatoare, inclusiv la câțiva pacienți cu timoame [66,68] ale căror simptome erau dizabilitante sau refractare la terapia simptomatică. Plasmafereza produce de obicei o ameliorare clinic semnificativă ce durează în medie 6 săptămâni și este însoțită de o scădere a activitații electromiografice [66] și de o scădere a titrurilor de anticorpi VGKC [69]. Experiența sugerează că și imunoglobulinele administrate intravenos pot ajuta [70] deși s-a raportat agravarea PNH la un pacient după administrarea lor și eficiență inferioară plasmaferezei la altul [72]. Prin analogie cu LEMS, anumiți pacienți cu PPNH refractară la alte forme de tratament pot beneficia de ședințe repetate de terapie imunomodulatorie la fiecare 6-8 săptămâni.

            Prednisolonul, cu sau fără azatioprină, a fost util la unii pacienți cu PNH autoimună [66,73], inclusiv la câțiva pacienți cu PPNH asociată timomului a căror simptomatologie nu s-a îmbunătățit după timectomie [66]. Toate formele de hiperexcitabilitate nervoasă periferică, inclusiv cele paraneoplazice, se ameliorează de obicei după tratamentul simptomatic cu medicamente anti-epileptice [66]. 

Recomadări de bună practică medicală 

·                    Pacienții cu PNS prezintă de obicei simptome neurologice înainte de detecția tumorii subiacente. Anticorpii onconeurali ar trebui să fie căutați seriat la pacienții cu suspiciune de PNS. Anticorpii sunt importanți pentru diagnosticul și localizarea tumorii.

·                    Sunt importante investigațiile radiologice pentru detecția tumorii (ex: examinarea tomografică de înaltă rezoluție pentru cancerul pulmonar cu celule mici), dar acestea ar trebui urmate de PDG-PET dacă nu se găsește tumora.

·                    Pacienții trebuie urmăriți la intervale regulate, de exemplu la fiecare 6 luni pe o perioadă de până la 4 ani, cu scopul de a detecta tumora atunci când screening-ul inițial a fost negativ.

·                    Cea mai de succes abordare în vederea stabilizării PNS este detecția și tratamentul precoce al tumorii subiacente. Aceasta presupune colaborarea cu oncologi, pneumologi, ginecologi sau pediatri, în funcție de tipul tumorii asociate.

·                    Terapia imunologică (steroizi, plasmafereză, imunoglobuline administrate intravenos) nu are de obicei nici un efect sau are un efect modest în PLE, SSN și PCD.

·                    Copiii cu POM pot răspunde bine la terapie imunologică; la adulții cu POM însă, nu există dovezi clare ale eficienței acestei terapii.

·                    Terapia imunologică la pacienții cu LEMS sau PPNH duce la ameliorarea simptomatologiei.

·                    Toți pacienții cu PNS ar trebui să beneficieze de tratament simptomatic.

Declarație

Accest studiu a fost finanțat prin Grant-ul Uniunii Europene cu numărul QLG1-CT-2002-01756.  

Bibliografie

1. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 1135–1140.

2. Willison HJ, Ang W, Gilhus NE, et al. EFNS Task force report: a questionnaire-based survey on the service provision and quality assurance for determination of diagnostic autoantibody tests in European neuroimmunology centres. European Federation of Neurological Societies. European Journal of Neurology 2000; 7: 625–628.

3. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581.

4. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, et al. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumor association in 50 patients. Brain 2000; 123: 1481–1494.

5. Dirr LY, Elster AD, Donofrio PD, Smith M. Evolution of brain abnormalities in limbic encephalitis. Neurology 1990; 40: 1304–1306.

6. Provenzale JM, Barboriak DP, Coleman RE. Limbic

encephalitis: comparison of FDG PET and MRI findings. American Journal of Roentgenology 1998; 18: 1659–1660.

7. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain 2004; 127: 1831–1844.

8. Yu Z, Kryzer TJ, Grisemann GE, et al. CRMP-5 neuronal autoantibody: marker of lung cancer and thymomarelated autoimmunity. Annals of Neurology 2001; 49: 146–154.

9. Buckley C, Oger J, Clover L, et al. Potassium channel antibodies in two patients with reversible limbic encephalitis. Annals of Neurology 2001; 50: 74–79.

10. Pozo-Rosich P, Clover L, Saiz A, et al. Voltage-gated potassium channel antibodies in limbic encephalitis. Annals of Neurology 2003; 54: 530–533.

11. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium

channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of encephalitis. Brain 2004; 127: 701–712.

12. Graus F, Keime-Guibert F, RenĄe R, et al. Anti-Huassociated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 124: 1138–1148.

13. Linke R, Schroeder M, Helmberger T, Voltz R. Antibodypositive paraneoplastic neurologic syndromes: value of CT and PET for tumor diagnosis. Neurology 2004; 63:282–286.

14. Younes-Mhenni S, Janier MF, Cinotti L, et al. FDG-PET improves tumour detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Brain 2004; 127: 2331–2338.

15. Horwich MS, Cho L, Porro RS, Posner JB. Subacute sensory neuropathy: a remote effect of carcinoma. Annals of Neurology 1977; 2: 7–19.

16. Graus F, Bonaventura I, Uchya M, et al. Indolent anti-Hu-associated paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology 1994; 44: 2258–2261.

17. Camdesssanche JP, Antoine JC, Honnorat J, et al. Paraneoplastic peripheral neuropathy associated with anti-Hu antibodies. A clinical and electrophysiological study of 20 patients. Brain 2002; 125: 166–175.

18. Younger DS, Dalmau J, Inghirami G, et al. Anti-Huassociated peripheral nerve and muscle microvasculitis. Neurology 1994; 44: 181–183.

19. Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, et al. Utility of anti-Hu antibodies in the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Annals of Neurology 1998; 4: 976–980.

20. Antoine JC, Honnorat J, Camdessanche JP, et al. Paraneoplastic anti-CV2 antibodies react with peripheral nerve and are associated with a mixed axonal and demyelinating peripheral neuropathy. Annals of Neurology 2001; 49:214–221.

21. Honnorat J, Antoine JC, Derrington E, et al. Antibodies to a subpopulation of glial cells and a 66 kDa developmental protein in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 270–278.

22. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (anti-Hu, anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 479–482.

23. Peterson K, Rosenblum MK, Kotanides H, Posner JB.Paraneoplastic cerebellar degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients. Neurology 1992; 42: 1931–1937.

24. Mason WP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer,paraneoplastic cerebellar degeneration and the Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Brain 1997; 120: 1279–1300.

25. Bernal F, ShamsıŽ li S, Rojas I, et al. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin’s disease. Neurology 2003; 60: 230–234.

26. Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. P/Q type calcium channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002; 59: 764–766.

27. ShamsıŽ li S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003; 126: 1409–1418.

28. Fukuda T, Motomura M, Nakao Y, et al. Reduction of P/Q-type calcium channels in the postmortem cerebellum of paraneoplastic cerebellar degeneration with Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 21–28.

29. Widdess-Walsh P, Tavee JO, Schuele S, Stevens GH. Response to intravenous immunoglobulin in anti-Yo associated paraneoplastic cerebellar degeneration: case report and review of the literature. Journal of Neuro-Oncology 2003; 63: 187–190.

30. Vernino S, O’Neill BP, Marks RS, et al. Immunomodulatory treatment trial for paraneoplastic neurological disorders. Neuro-oncol 2004; 6: 55–62.

31. Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F, et al. Long-term clinical outcome of paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. Neurology 2000; 55: 713–715.

32. Anderson NE, Budde-Steffen C, Rosenblum MK, et al. Opsoclonus, myoclonus, ataxia, and encephalopathy in adults with cancer: a distinct paraneoplastic syndrome. Medicine 1988; 67: 100–109.

33. Buttner U, Straube A, Handke V. Opsoclonus and ocular flutter. Nervenarzt 1997; 68: 633–637.

34. Straube A, Leigh RJ, Bronstein A, et al. EFNS task forcetherapy of nystagmus and oscillopsia. European Journal of Neurology 2004; 11: 83–89.

35. Dropcho EJ, Kline LB, Riser J. Antineuronal (anti-Ri) antibodies in a patient with steroid-responsive opsoclonus-myoclonus. Neurology 1993; 43: 207–211.

36. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002; 109: 86–98.

37. Gambini C, Conte M, Bernini G, et al. Neuroblastic tumors associated with opsoclonus-myoclonus syndrome: histological, immunohistochemical and molecular features of 15 Italian cases. Virchows Archiv 2003; 442: 555–562.

38. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001; 124: 437–443.

39. Voltz R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update on diagnosis, pathogenesis, and therapy. Lancet Neurology 2002; 1: 294–305.

40. Darnell JC, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. New England Journal of Medicine 2003; 349: 1543–1554.

41. Berger JR, Mehari E. Paraneoplastic opsoclonusmyoclonus secondary to malignant melanoma. Journal of Neuro-Oncology 1999; 41: 43–45.

42. Zamecnik J, Cerny R, Bartos A, et al. Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome associated with malignant fibrous histiocytoma: neuropathological findings.Ceskoslovenska Patologie 2004; 40: 63–67.

43. Antunes NL, Khakoo Y, Matthay KK, et al. Antineuronal antibodies in patients with neuroblastoma and paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Journal of Pediatric Hematology/oncology 2000; 22: 315–320.

44. Pranzatelli MR, Tate ED, Wheeler A, et al. Screening for autoantibodies in children with opsoclonus-myoclonusataxia. Pediatric Neurology 2002; 27: 384–387.

45. Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, et al. Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 347–353.

46. Prestigiacomo CJ, Balmaceda C, Dalmau J. Anti-Riassociated paraneoplastic opsoclonus-ataxia syndrome in a man with transitional cell carcinoma. Cancer 2001; 91:1423–1428.

47. Wong AM, Musallam S, Tomlinson RD, et al. Opsoclonus in three dimensions: oculographic, neuropathologic and modelling correlates. Journal of the Neurological Sciences 2001; 189: 71–81.

48. Wirtz PW, Sillevis Smitt PA, Hoff JI, et al. Anti-Ri

antibody positive opsoclonus-myoclonus in a male patient with breast carcinoma. Journal of Neurology 2002; 249: 1710–1712.

49. Swart JF, de Kraker J, van der Lely N. Metaiodobenzylguanidine total-body scintigraphy required for revealing occult neuroblastoma in opsoclonus-myoclonus syndrome. European Journal of Pediatrics 2002; 161: 255–258.

50. Hayward K, Jeremy RJ, Jenkins S, et al. Long-term

neurobehavioral outcomes in children with neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome: relationship to MRI findings and anti-neuronal antibodies. Journal of Pediatrics 2001; 139: 552–559.

51. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonusmyoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children’s Cancer Group Study. Medical and Pediatric Oncology 2001; 36: 612–622.

52. Jongen JL, Moll WJ, Sillevis Smitt PA, et al. Anti-Ri

positive opsoclonus-myoclonus-ataxia in ovarian duct cancer. Journal of Neurology 1988; 245: 691–692.

53. Nitschke M, Hochberg F, Dropcho E. Improvement of paraneoplastic opsoclonus-myoclonus after protein A column therapy. New England Journal of Medicine 1995; 332: 192.

54. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference in distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and the Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: 766–768.

55. O’Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J. The Lambert–Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases.Brain 1988; 111: 577–596.

56. Motomura M, Johnston I, Lang B, et al. An improved diagnostic assay for Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 58: 85–87.

57. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking in prediction and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neuroimmunology 2005; 159: 230–237.

58. Chalk CH, Murray NM, Newsom-Davis J, O’Neill JH, Spiro SG. Response of the Lambert–Eaton myasthenic syndrome to treatment of associated small-cell lung carcinoma. Neurology 1990; 40: 1552–1556.

59. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable prognosis in Lambert–Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet 1999; 353: 117–118.

60. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert–Eaton myasthenic syndrome. New England Journal of Medicine 1989; 321: 1567–1571.

61. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed potassium channels are implicated in neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41: 238–246.

62. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, et al. Phenotypic variants of peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125: 1887–1895.

63. Caress JB, Abend WK, Preston DC, Logigian EL. A case of Hodgkin’s lymphoma producing neuromyotonia.Neurology 1997; 49: 258–259.

64. Lahrmann H, Albrecht G, Drlicek M, et al. Acquired neuromyotonia and peripheral neuropathy in a patient with Hodgkin’s disease. Muscle and Nerve 2001; 24: 834–838.

65. Zifko U, Drlicek M, Machacek E, et al. Syndrome of continuous muscle fiber activity and plasmacytoma with IgM paraproteinemia. Neurology 1994; 44: 560–561.

66. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired neuromyotonia (Isaacs_ syndrome). Report of five cases and literature review. Brain 1993; 116: 453–469.

67. Toepfer M, Schroeder M, Unger JM, et al. Neuromyotonia, myoclonus, sensory neuropathy and cerebellar symptoms in a patient with antibodies to neuronal nucleoproteins (anti-Hu-antibodies). Clinical Neurology and Neurosurgery 1999; 101: 207–209.

68. Hayat GR, Kulkantrakorn K, Campbell WW, Giuliani MJ. Neuromyotonia: autoimmune pathogenesis and response to immune modulating therapy. Journal of the Neurological Sciences 2000; 181: 38–43.

69. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, et al. Acquired neuromyotonia:Evidence for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Annals of Neurology 1995; 38: 714–722.

70. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and Neurosurgery 2000; 102: 173–175.

71. Ishii A, Hayashi A, Ohkoshi N, et al. Clinical evaluation of plasma exchange and high dose intravenous immunoglobulin in a patient with Isaacs_ syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgergy, and Psychiatry 1994; 57: 840–842.

72. van den Berg JS, van Engelen BG, Boerman RH, de Baets MH. Acquired neuromyotonia: superiority of plasma exchange over high-dose intravenous human immunoglobulin. Journal of Neurology 1999; 246: 623–625.

73. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. Isaacs_ syndrome successfully treated by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102: 271–273.

Informațiile oferite de LaMedic.ro sunt concepute să vină în sprijinul, și nu să înlocuiască relația existentă între pacient / vizitator al website-ului și medicul său.

 

 


eMedic.ro     |     laAnunt.ro     |     laExecutareSilita.ro     |     laHotel.ro     |     laZiar.ro     |     la-Facultate.ro     |     la-Firma.ro     |     la-Mall.ro     |     la-Masa.ro     |     la-Televizor.ro     |     Spune-ti parerea.ro

la-Romania.ro     |     la-AlbaIulia.ro     |     la-Alexandria.ro     |     la-Arad.ro     |     la-Bacau.ro     |     la-BaiaMare.ro     |     la-Balti.ro     |     la-Barlad.ro     |     la-Bistrita.ro     |     la-Botosani.ro     |     la-Braila.ro     |     la-Brasov.ro     |     la-Bucuresti.ro     |     la-Buzau.ro     |     la-Calarasi.ro     |     la-Chisinau.ro     |     la-ClujNapoca.ro     |     la-Constanta.ro     |     la-Craiova.ro     |     la-Deva.ro     |     la-DrobetaTurnuSeverin.ro     |     la-Focsani.ro     |     la-Galati.ro     |     la-Giurgiu.ro     |     la-Hunedoara.ro     |     la-Iasi.ro     |     la-Medias.ro     |     la-MiercureaCiuc.ro     |     la-Onesti.ro     |     la-Oradea.ro     |     la-PiatraNeamt.ro     |     la-Pitesti.ro     |     la-Ploiesti.ro     |     la-RamnicuSarat.ro     |     la-RamnicuValcea.ro     |     la-Resita.ro     |     la-Roman.ro     |     la-SatuMare.ro     |     la-SfantuGheorghe.ro     |     la-Sibiu.ro     |     la-Slatina.ro     |     la-Slobozia.ro     |     la-Suceava.ro     |     la-Targoviste.ro     |     la-TarguJiu.ro     |     la-TarguMures.ro     |     la-Timisoara.ro     |     la-Tulcea.ro     |     la-Turda.ro     |     la-Vaslui.ro     |     la-Zalau.ro

eSante.ro     |     Journaux.ro     |     laTele.ro     |     Magasins.ro     |     Medecin.ro     |     Universites.ro

©2014