LaMedic.ro      


Fondat 2006     |                     Site dedicat informarii medicale.                   |     


   Acasă  |  Semne/Simptome Boli  |  Unitati medicale  |  Medicamente  |  Articole  |  Legislație  |  Links  |  Analize medicale  |  Forum  Mall Anunturi  Contact

Terapia menopauzei

Ministerul Sănătății

 

    Cuprins 

    1 Introducere

    2 Scop

    3 Metodologie de elaborare

      3.1  Etapele procesului de elaborare

      3.2  Principii

      3.3  Data reviziei

    4 Structură

    5 Evaluare și diagnostic

      5.1  Evaluarea și diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză

    6 Conduită

      6.1  Indicațiile terapiei hormonale la menopauză

      6.2  Contraindicațiile terapiei hormonale la menopauză

      6.3  Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile terapiei

           la menopauză pe termen scurt, mediu și lung

      6.4  Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potențiale ale TH

           6.4.1 Patologia veziculei biliare la menopauză și TH

           6.4.2 Patologia cardiovasculară la menopauză

           6.4.3 Boala Alzheimer și TH

           6.4.4 Riscurile de cancer și terapia hormonală la menopauză

      6.5  Alegerea terapiei la menopauză

      6.6  Regimuri de terapie hormonală la menopauză

           6.6.1 Alegerea între terapia cu estroprogestative sau numai cu

                 estrogeni

           6.6.2 Alegerea între terapia hormonală pe termen scurt sau termen

                 lung

           6.6.3 Alegerea între terapia secvențială sau continuu - combinată în

                 cadrul terapiei estro-progesteronice

      6.7  Conduita în cazul efectelor adverse

           6.7.1 Efecte adverse ale terapiei hormonale

      6.8  Alternative la terapia hormonală la menopauză

      6.9  Managementul sângerării anormale/amenoreei sub TH

      6.10 Recomandări terapeutice la menopauză

           6.10.1 Simptomele neurovegatative

           6.10.2 Tulburările genito-urinare

           6.10.3 Osteoporoza de menopauză

           6.10.4 Calitatea vieții la femeile în menopauză sub terapia hormonală

           6.10.5 Mortalitatea femeilor la menopauză și terapia hormonală

    7 Urmărire și monitorizare

    8 Aspecte administrative

    9 Bibliografie

    Anexe

      5.1 Grade de recomandare și nivele ale dovezilor

      5.2 TH la menopauză 

    Precizări 

    Ghidurile clinice pentru Obstetrică și Ginecologie sunt elaborate cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii în îngrijirea pacientelor cu afecțiuni ginecologice și obstetricale. Ele prezintă recomandări de bună practică medicală clinică bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate în considerare de către medicii obstetricieni/ginecologi și de alte specialități, precum și de celelalte cadre medicale implicate în îngrijirea pacientelor cu afecțiuni ginecologice și obstetricale.

    Deși ghidurile reprezintă o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenționează să înlocuiască raționamentul practicianului în fiecare caz individual. Decizia medicală este un proces integrativ care trebuie să ia în considerare circumstanțele individuale și opțiunea pacientului, precum și resursele, caracterele specifice și limitările instituțiilor de practică medicală. Se așteaptă ca fiecare practician care aplică recomandările în scopul diagnosticării, definirii unui plan terapeutic sau de urmărire, sau al efectuării unei proceduri clinice particulare să utilizeze propriul raționament medical independent în contextul circumstanțial clinic individual, pentru a decide orice îngrijire sau tratament al pacientei în funcție de particularitățile acesteia, opțiunile diagnostice și curative disponibile.

    Instituțiile și persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informația conținută în ghid să fie corectă, redată cu acuratețe și susținută de dovezi. Dată fiind posibilitatea erorii umane și/sau progresele cunoștințelor medicale, ele nu pot și nu garantează că informația conținută în ghid este în totalitate corectă și completă. Recomandările din acest ghid clinic sunt bazate pe un consens al autorilor privitor la abordările terapeutice acceptate în momentul actual. În absența dovezilor publicate, ele sunt bazate pe consensul experților din cadrul specialității. Totuși, ele nu reprezintă în mod necesar punctele de vedere și opiniile tuturor clinicienilor și nu le reflectă în mod obligatoriu pe cele ale Grupului Coordonator.

    Ghidurile clinice, spre diferență de protocoale, nu sunt gândite ca directive pentru un singur curs al diagnosticului, managementului, tratamentului sau urmăririi unui caz, sau ca o modalitate definitivă de îngrijire a pacientului. Variații ale practicii medicale pot fi necesare pe baza circumstanțelor individuale și opțiunii pacientului, precum și resurselor și limitărilor specifice instituției sau tipului de practică medicală. Acolo unde recomandările acestor ghiduri sunt modificate, abaterile semnificative de la ghiduri trebuie documentate în întregime în protocoale și documente medicale, iar motivele modificărilor trebuie justificate detaliat.

    Instituțiile și persoanele care au elaborat acest ghid își declină responsabilitatea legală pentru orice inacuratețe, informație percepută eronat, pentru eficacitatea clinică sau succesul oricărui regim terapeutic detaliat în acest ghid, pentru modalitatea de utilizare sau aplicare sau pentru deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea lor. De asemenea, ele nu își asumă responsabilitatea nici pentru informațiile referitoare la produsele farmaceutice menționate în acest ghid. În fiecare caz specific, utilizatorii ghidurilor trebuie să verifice literatura de specialitate specifică prin intermediul surselor independente și să confirme că informația conținută în recomandări, în special dozele medicamentelor, este corectă.

    Orice referire la un produs comercial, proces sau serviciu specific prin utilizarea numelui comercial, al mărcii sau al producătorului, nu constituie sau implică o promovare, recomandare sau favorizare din partea Grupului de Coordonare, a Grupului Tehnic de Elaborare, a coordonatorului sau editorului ghidului față de altele similare care nu sunt menționate în document. Nici o recomandare din acest ghid nu poate fi utilizată în scop publicitar sau în scopul promovării unui produs.

    Opiniile susținute în această publicație sunt ale autorilor și nu reprezintă în mod necesar opiniile Fondului ONU pentru Populație sau ale Agenției Elvețiene pentru Cooperare și Dezvoltare.

    Toate ghidurile clinice sunt supuse unui proces de revizuire și actualizare continuă. Cea mai recentă versiune a acestui ghid poate fi accesată prin Internet la adresa www.ghiduriclinice.ro.

    Ghidurile clinice pentru obstetrică și ginecologie au fost realizate cu sprijinul tehnic și financiar al UNFPA, Fondul ONU pentru Populație și al Agenției Elvețiene pentru Cooperare și Dezvoltare, în cadrul proiectului RoNeoNat. 

    Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor 

    Comisia Consultativă de Obstetrică și Ginecologie a Ministerului Sănătății Publice

        Profesor Dr. Gheorghe Peltecu, președinte

        Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, secretar

    Comisia de Obstetrică și Ginecologie a Colegiului Medicilor din România

        Profesor Dr. Vlad I. Tica, președinte

    Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România

        Profesor Dr. Florin Stamatian, președinte

    Casa Națională de Asigurări de Sănătate

        Dr. Roxana Radu, reprezentant 

    Președinte - Profesor Dr. Florin Stamatian

    Co-președinte - Profesor Dr. Gheorghe Peltecu

    Secretar - Profesor Dr. Radu Vlădăreanu 

    Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului 

    Coordonator

        Profesor Dr. Decebal Hudiță 

    Scriitor

        Conferențiar Dr. Manuela Russu 

    Membri

        Conferențiar Dr. Gh. Bacalbașa

        Șef lucrări Dr. Ruxandra Stănculescu

        Asistent Dr. Iuliana Ceaușu

        Asistent Dr. Șerban Nastasia

        Preparator Dr. Alina Ursuleanu 

    Integrator

        Dr. Alexandru Epure 

    Evaluatori Externi 

        Profesor Dr. Gabriel Bănceanu

        Profesor Dr. Nicolae Crișan

        Profesor Dr. Florentina Zenovia Pricop 

    Abrevieri 

    BA             boala Alzheimer

    COC            contraceptive orale combinate

    DXA            dual energy x-ray absorptiometry (absorbțiometrie cu raze X

                   cu energie duală)

    EEC            estrogeni equini conjugați

    EKG            electrocardiograma

    EPAT           estrogen in the prevention of atherosclerosis

    FSH            hormon foliculo-stimulant

    HDL colesterol high density lipoprotein colesterol

    HERS           the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study

    HRT            hormone replacement therapy (terapie hormonală de

                   substituție)

    HTA            hipertensiune arterială

    IMC            index de masă corporală

    IC             interval de confidență

    LDL-colesterol low density lipoprotein colesterol

    MORE           Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation randomized trial

    MPA            medroxyprogesteronum acetat

    MWS            Million Women Study

    NHANES         National Health and Nutrition Examination Survey

    NHS            Nurses' Health Study

    PAI            inhibitorul activatorului plasminogenului

    PEPI           the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions

    PERF           Preventive Effects on bone mass and osteoporotic fractures

    PROSPER        Pravastatinum in elderly individuals at risk of vascular

                   disease

    RCT            randomized controlled trial (trial controlat randomizat)

    RO             ratia odds

    RR             risc relativ

    RUTH           Raloxifeneum Use for the Heart

    SERM           Selective estrogen-receptor modulators (modulatori selectivi

                   ai receptorilor estrogenici)

    STEAR          Selective Tissue Estrogenic Activiy Regulator (regulatorul

                   selectiv al activității tisulare estrogenice)

    TH             terapie hormonală

    THS            terapie hormonală de substituție

    VCAM - 1       Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (molecula de adeziune a

                   celulei vasculare -1)

    WELL-HART      Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone

                   Atherosclerosis Regression Trial Research Group

    WEST           Women's Estrogen for Stroke trial

    WHI            Women Health Initiative

    vs             versus

    25(OH)D        25-hydroxy- vitamin D 

    1 INTRODUCERE 

    Ghidul clinic pentru obstetrică și ginecologie pe tema "Terapiei menopauzei" este conceput la nivel național. Acest ghid precizează standardele, principiile și aspectele fundamentale ale conduitei în cazul femeii la menopauză, ce trebuiesc respectate de toți practicienii indiferent de nivelul unității sanitare unde activează.

    Menopauza sau climacteriul este perioada din viața fiecărei femei marcată de dispariția permanentă a menstruației din cauza reducerii secreției hormonale ovariene, ce apare natural sau indusă prin chirurgie, chimioterapie, iradiere. Menopauza naturală se recunoaște după o perioadă de 12 luni de amenoree, care nu este asociată cu o altă patologie. Vârsta medie a menopauzei este de 51 ani, cu variații individuale între 35 și 55 ani.

    Tranziția la menopauză poate acoperi câțiva ani din viața fiecărei femei, începând cu variațiile de lungime ale ciclului menstrual, ca răspuns al ovarului ce-și epuizează rezerva foliculară la nivelele crescute de hormon foliculo-stimulant (FSH).

    Vârsta medie a debutului perioadei de tranziție la menopauză este de 47,5 ani și durează de obicei 4 - 5 ani. (2, 10)

    Menopauza se întinde până la 65 ani, după care urmează perioada de senescență.

    Manifestările menopauzei sunt consecința îmbătrânirii și disfuncției ovarului, care se instalează treptat și care în raport cu particularitățile persoanei determină intensitatea simptomatologiei și afectările organice. La femeile de vârstele menționate mai sus instalarea menopauzei se caracterizează prin apariția unei simptomatologii specifice:

    - simptome vasomotorii (valuri de căldură, transpirații nocturne) - la 50% din femei

    - uscăciune vaginală - la o treime din cazuri

    - tulburări ale somnului (favorizate în special de simptomele vasomotorii) la 40 - 50% din cazuri

    - iritabilitate și

    - altele inconstante și cu frecvență variabilă (tulburări menstruale, urinare, ale sexualității, ale calității vieții)

    Deficiența estrogenică are impact diferit asupra economiei organismului: manifestările patologice au grade diferite de la caz la caz și depind de intervalul de la instalarea menopauzei.

    Printre primele modificări instalate sunt cele de atrofie a epiteliului vaginal și vezical, elemente ce conduc la infecții vaginale și urinare frecvente, tulburări de micțiune și de continență, cum ar fi micțiuni frecvente și imperioase, dispareunie.

    Menopauza mai determină și alte modificări somatice care nu sunt imediat simptomatice, dar care au impact asupra sănătății pe termen lung:

    - boala vasculară coronariană și cerebrală

    - osteoporoza, așa numita "epidemie silențioasă", precum și

    - deteriorarea funcțiilor nervoase superioare: anxietate, depresie, tulburări ale memoriei, tulburări de concentrare

    - prin creșterea ratei cancerelor în sfera genitală, și în afara ei. (3) Boala cardiovasculară este prima cauză de mortalitate și morbiditate în multe din țările lumii, printre care și România. (1) Debutul bolii coronariene apare de obicei cu 10 - 20 ani mai târziu la femei decât la bărbați, iar creșterea riscului la femei este legată de debutul menopauzei. (7, 11) Deși în mod eronat în trecut a fost considerată "boala bărbaților", boala coronariană este principalul ucigaș al femeilor la menopauză în întreaga lume. Scăderea producției estrogenice - în menopauza naturală sau indusă - a fost considerată de mulți cercetători drept cauza primară a creșterii riscului cardiac și este apreciată a se asocia cu multiple efecte negative asupra vaselor, profilului lipidic, metabolismului carbohidraților, sistemelor fibrinolitic și al coagulării. (7) Aceste date sunt substratul fiziopatologic al protocoalelor actuale (2006) ce susțin importanța terapiei hormonale estrogenice precoce, înaintea apariției și consolidării leziunilor aterosclerotice sau degenerative, în așa numita perioadă "fereastra de oportunitate". (8)

    La menopauză, pierderea de os este mai mare decât osteoformarea datorită scăderii estrogenilor, ceea ce determină ca frecvența secvențelor osteoresorbție - osteoformare să fie crescută și în dauna cantității de os nou, scade densitatea osoasă cu aproximativ 2% în fiecare an din primii 5 ani postmenopauză, apoi cu 1% pe an până la sfârșitul vieții și apar osteopenia, apoi osteoporoza, cu schimbarea arhitecturii osoase, cu creșterea riscului fracturar. Pe această bază, până la 70% din femeile peste 80 ani suferă de osteoporoză. Peste vârsta de 50 ani o femeie din 3 are o fractură de os osteoporotic de-a lungul vieții și o femeie din 3 cu fractură de șold moare la 6 luni după accident prin complicațiile ei.

    Paralel cu aceste modificări anatomice și funcționale, se descriu la menopauză o serie de modificări metabolice, care constituie componentele unui presupus sindrom metabolic menopauzal, în care se menționează modificări lipoproteice, glucidice și de coagulare:

    - creșterea concentrației serice a trigliceridelor și scăderea eliminării lor

    - creșterea concentrației serice a LDL-colesterolului cu creșterea particulelor mici dense de LDL-colesterol, scăderea concentrației serice a HDL_2-colesterolului

    - creșterea concentrației insulinei cu scăderea eliminării ei și a secreției pancreatice de insulină, situații ce generează insulino-resistența (situație progresiv agravată prin scăderea nivelelor estrogenilor paralel cu avansarea în vârstă și cu creșterea ponderală)

    - creșterea acidului uric

    - creșterea fibrinogenului, factorului VII și VIIc, scăderea activității antitrombinei III (9), creșterea inhibitorului activatorului plasminogenului - 1 (PAI-1), modificări care se asociază cu creșterea adipozității centrale, situație asemănătoare celei masculine

    Aceste modificări se constituie într-o situație cât se poate de favorabilă dezvoltării aterosclerozei, hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat tip 2 (12) și sunt asemănătoare sindromului X, descris ca o asociere de 3 boli majore (diabet zaharat non-insulinodependent, hipertensiune esențială, boală arterială coronariană, unite prin insulinorezistență). (4, 5)

    Probabilitatea ca o femeie din 100 femei să dezvolte diferite boli cronice de-a lungul vieții s-a estimat în Statele Unite (6) a fi:

    - 46% pentru boala coronariană

    - 20% pentru accidente vasculare

    - 15% pentru fracturi de șold

    - 13,3% pentru cancer de sân

    - 2,6% pentru cancer endometrial

    - 1,7% pentru cancer ovarian

    - 6% pentru cancer colorectal, cu peste 90% după 50 ani (2)

    În America de Nord, un procent de 7 - 8% din femeile de 75 până la 84 de ani suferă de demență, femeile la postmenopauză având un risc pentru boala Alzheimer de 1,4 - 3 ori mai mare decât bărbații. (3)

    Acest ghid ia în considerare următoarele situații patologice:

    - Sindromul vasomotor

    - Tulburările urogenitale

    - Prevenirea osteoporozei și a fracturilor osteoporotice

    - Riscul patologiei coronariene, vasculare cerebrale

    - Riscul tromboembolic

    - Riscul patologiei veziculei biliare

    - Riscul cancerului mamar, de endometru, ovar, colorectal

    - Calitatea vieții

    - Mortalitatea femeilor la menopauză

    Ghidurile clinice pentru obstetrică și ginecologie sunt mai rigide decât protocoalele clinice, ele fiind realizate de grupuri tehnice de elaborare respectând nivele de dovezi științifice, tărie a afirmațiilor, grade de recomandare.

    Protocoalele permit un grad mai mare de flexibilitate. 

    2 SCOP 

    Prezentul Ghid Clinic pentru "Terapia menopauzei" se adresează medicilor de specialitatea obstetrică-ginecologie, și medicilor de familie ce tratează aspecte legate de patologia indusă/asociată de menopauză.

    Ghidul clinic propus este redactat pentru controlul patologiei specifice menopauzei, cu referiri la riscurile și beneficiile terapiei recomandate în raport cu patologia cronică asociată/agravată de menopauză.

    Prezentul Ghid clinic pentru obstetrică și ginecologie este elaborat pentru satisfacerea următoarelor deziderate:

    - creșterea calității tratamentului menopauzei

    - îmbunătățirea stării de sănătate a femeilor la menopauză în România

    - scăderea morbidității și mortalității la menopauză

    - reducerea variațiilor tratamentului menopauzei din practica medicală

    - reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice legate de tratamentul menopauzei

    - aplicarea evidențelor tratamentului menopauzei în practica medicală; diseminarea noutăților științifice legate de tratamentul menopauzei

    - integrarea unor servicii sau proceduri furnizate în cadrul tratamentului menopauzei

    - creșterea încrederii personalului medical în rezultatul tratamentului menopauzei

    - ghidul constituie un instrument de consens între clinicieni vis a vis de tratamentul menopauzei

    - ghidul protejează practicianul din punctul de vedere al acuzațiilor de malpraxis legate de tratamentul menopauzei

    - ghidul permite structurarea documentației medicale legate de tratamentul menopauzei

    - ghidul permite oferirea unei baze de informație pentru analize și comparații legate de tratamentul menopauzei;

armonizarea practicii medicale românești cu principiile medicale internațional acceptate legate de tratamentul menopauzei 

    3 METODOLOGIE DE ELABORARE 

    3.1 Etapele procesului de elaborare

    Ca urmare a solicitării Ministerului Sănătății Publice de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie, Fondul ONU pentru Populație (UNFPA) a organizat în 8 septembrie 2006 la Casa ONU o întâlnire a instituțiilor implicate în elaborarea ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie.

    A fost prezentat contextul general în care se desfășoară procesul de redactare a ghidurilor și implicarea diferitelor instituții. În cadrul întâlnirii s-a decis constituirea Grupului de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor. A fost de asemenea prezentată metodologia de lucru pentru redactarea ghidurilor, a fost prezentat un plan de lucru și au fost agreate responsabilitățile pentru fiecare instituție implicată. A fost aprobată lista de subiecte ale ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie și pentru fiecare ghid au fost aprobați coordonatorii Grupurilor Tehnice de Elaborare (GTE) pentru fiecare subiect.

    În data de 14 octombrie 2006, în cadrul Congresului Societății de Obstetrică și Ginecologie din România a avut loc o sesiune în cadrul căreia au fost prezentate, discutate în plen și agreate principiile, metodologia de elaborare și formatul ghidurilor.

    Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componența Grupului Tehnic de Elaborare, incluzând un scriitor și o echipă de redactare, precum și un număr de experți externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea și integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor a fost contractat un integrator. Toate persoanele implicate în redactarea sau evaluarea ghidurilor au semnat Declarații de Interese.

    Scriitorii ghidurilor au fost contractați și instruiți asupra metodologiei redactării ghidurilor, după care au elaborat prima versiune a ghidului, în colaborare cu membrii GTE și sub conducerea coordonatorului ghidului.

    Pe parcursul ghidului, prin termenul de medic(ul) se va înțelege medicul de specialitate Obstetrică-Ginecologie, căruia îi este dedicat în principal ghidul clinic. Acolo unde s-a considerat necesar, specialitatea medicului a fost enunțată în clar, pentru a fi evitate confuziile de atribuire a responsabilității actului medical.

    După verificarea ei din punctul de vedere al principiilor, structurii și formatului acceptat pentru ghiduri și formatarea ei a rezultat versiunea 2 a ghidului, care a fost trimisă pentru revizia externă la experții selectați. Coordonatorul și Grupul Tehnic de Elaborare au luat în considerare și încorporat după caz comentariile și propunerile de modificare făcute de recenzorii externi și au redactat versiunea 3 a ghidului.

    Această versiune a fost prezentată și supusă discuției detaliate punct cu punct în cadrul unei Întâlniri de Consens care a avut loc la Sinaia în perioada 2 - 4 februarie 2007, cu sprijinul Agenției pentru Cooperare și Dezvoltare a Guvernului Elvețian (SDC) și a Fondului ONU pentru Populație (UNFPA). Participanții la Întâlnirea de Consens sunt prezentați în anexa 1. Ghidurile au fost dezbătute punct cu punct și au fost agreate prin consens din punct de vedere al conținutului tehnic, gradării recomandărilor și formulării.

    Evaluarea finală a ghidului a fost efectuată utilizând instrumentul Agree elaborat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS). Ghidul a fost aprobat formal de către Comisia Consultativă de Obstetrică și Ginecologie a Ministerului Sănătății Publice, Comisia de Obstetrică și Ginecologie a Colegiului Medicilor din România și Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România.

    Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătății Publice prin Ordinul nr. 1524 din 4 decembrie 2009 și de Colegiul Medicilor prin documentul nr. 3994 din 20 septembrie 2007 și de Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România în data de 7 august 2007. 

    3.2 Principii

    Ghidul clinic pentru "Terapia menopauzei" a fost conceput cu respectarea principiilor de elaborare a Ghidurilor clinice pentru obstetrică și ginecologie, aprobate de Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor și de Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România.

    Fiecare recomandare s-a încercat a fi bazată pe dovezi științifice, iar pentru fiecare afirmație a fost furnizată o explicație bazată pe nivelul dovezilor și a fost precizată puterea științifică (acolo unde există date). Pentru fiecare afirmație a fost precizată alăturat tăria afirmației (Standard, Recomandare sau Opțiune) conform definițiilor din anexa 2

    3.3 Data reviziei

    Acest ghid clinic va fi revizuit în 2009 sau în momentul în care apar dovezi științifice noi care modifică recomandările făcute. 

    4 STRUCTURĂ 

    Acest ghid clinic pentru obstetrică și ginecologie este structurat în 4 capitole specifice temei abordate:

    - Evaluare (aprecierea riscului) și diagnostic

    - Conduită (prevenție și tratament)

    - Urmărire și monitorizare

    - Aspecte administrative

  

    5 EVALUARE ȘI DIAGNOSTIC 

                  5.1 Evaluarea și diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză 

Recomandare     | Se recomandă medicului, abordarea interdisciplinară a   E

                | patologiei induse și/sau asociată de menopauză.

 

Standard        | Medicul trebuie să stabilească diagnosticul             E

                | menopauzei, a tulburărilor ei pe baza următoarelor

                | criterii clinice:

                | - debutul menopauzei: 35 - 55 ani

                | - amenoree de minim un an

                | - existența sindromului climacteric: valuri de

                |   căldură, transpirații, insomnie, iritabilitate

                | - manifestări de atrofie urogenitală

                | - suferințe osteoarticulare

                | - tulburări ale dispoziției, memoriei și cogniției

                | - scăderea libidoului, apariția dispareuniei

                | - anamneza

                | - examenul clinic general - talie, greutate,

                |   tensiune arterială

Argumentare       Acest context clinic nu impune dozări hormonale pentru|

                  dovedirea scăderii estrogenilor și creșterea FSH-ului.| 

Standard        | În cazul inițierii unui TH, medicul trebuie să          A

                | stabilească starea de sănătate și tulburările induse

                | de menopauză, indicând:

                | - glicemia

                | - trigliceride

                | - HDL și LDL colesterol

                | - funcția hepatică

                | - explorarea coagulării

                | - citologia cervico-vaginală

                | - mamografia ambii sâni și axile

                | - EKG

Argumentare       Terapia hormonală la menopauză interferă cu patologia | Ib

                  cardiovasculară, cu coagularea, cu funcția hepatică   |

                  și crește riscul neoplaziilor                         |

                  estrogeno-dependente. (63) 

> Recomandare   | Se recomandă medicului să indice dozările estrogenilor  A

                | și FSH-ului în cazuri particulare:

                | - la femei sub vârsta recunoscută ca vârsta de

                |   menopauză

                | - după intervenții în sfera genitală (histerectomie,

                |   ovarectomie)

                | - după terapii oncologice

                | Pentru evaluarea genitală medicul va recomanda

                | ultrasonografie (transvaginal, unde este posibil,

                | pentru mai mare acuratețe).

Argumentare       Examenul ecografic pelvin permite aprecierea grosimii | Ia

                  endometrului în dublu strat și a ovarelor. (99, 100)  

Standard        | Pentru aprecierea densității masei osoase medicul       E

                | trebuie să recomande la toate cazurile:

                | - măsurarea taliei

                | - greutății corporale 

Recomandare     | Se recomandă ca medicul să indice pentru evaluarea      E

                | osteopeniei/osteoporozei:

                | - osteodensitometrie (falangiană/calcaneu)

                | - dual energy x-ray absorptiometry (DXA)

Argumentare       DXA este de preferat când este posibil pentru: șold,  |

                  col femural, coloana lombară, cu stabilirea           |

                  scorurilor de densitate minerală osoasă.              

Recomandare     | Se recomandă medicului să indice efectuarea DXA, în     C

                | următoarele cazuri:

                | - la toate femeile - 65 ani

                | - la toate femeile cu istoric medical de pierdere

                |   osoasă

                | - la femei sănătoase < 65 ani, care au unul sau mai

                |   mulți factori de risc:

                |   - fracturi anterioare de la debutul menopauzei

                |     (altele decât ale craniului, oaselor feței,

                |     gleznei, degetelor mâinilor, halucelui)

                |   - femei slabe (greutate < 58 kg) sau IMC < 21 kg/mp

                |   - istoric de fracturi de șold la un părinte

                |   - fumătoare

                |   - consumatoare de alcool

                |   - sub terapie cortizonică de peste 3 luni pentru

                |     alte boli (17) 

    6 CONDUITĂ 

                  6.1 Indicațiile terapiei hormonale la menopauză 

Recomandare     | Se recomandă ca medicul să indice terapia hormonală     A

                | pentru femeile cu:

                | - valuri de căldură moderate și severe sau alte

                |   simptome vasomotorii, femeilor aflate la menopauză

                |   cu vârsta până la 50 ani și femeilor în primii 5 ani

                |   după 50 ani, care nu au factori de risc evidențiați

                |   pentru leziuni ateromatoase instalate

                | - simptome genito-urinare

Argumentare       Studiile observaționale (Nurses' Health Study) și     | Ia

                  RCT (PEPI, HERS I, WHI) ca și Cohrane Systematic      |

                  review au arătat eficacitatea TH în controlul         |

                  simptomelor vasomotorii de menopauză.                 |

                  (30, 33, 36, 52, 66)                                  

> Opțiune       | Medicul poate recomanda TH în scopul prevenirii         A

                | osteoporozei și reducerii fracturilor.

Argumentare       Deși TH s-a dovedit eficientă pentru osteoporoză în   | Ib

                  creșterea densității osoase și reducerii fracturilor  |

                  (5, 75, 81) TH nu este indicație de primă linie       |

                  datorită riscurilor și existenței altor medicamente   |

                  alternative antiresorbtive eficiente. (8, 9, 60, 78)  

> Opțiune       | Medicul poate să indice TH estrogenică/                 B

                | estroprogesteronică femeilor în primii ani de la

                | instalarea menopauzei pentru prevenirea tulburărilor

                | cogniției și/sau psihologice.

Argumentare       Studiile experimentale umane și pe animale (66) ca și | IIa

                  cele observaționale (59) au sugerat o reducere a      |

                  dezvoltării bolii Alzheimer la femei la începutul     |

                  menopauzei sub TH.                                    |

                  Este neclar dacă există o vârstă critică sau o durată |

                  de terapie estrogenică pentru prevenție, putând       |

                  exista o fereastră de oportunitate (36) în menopauza  |

                  precoce, în primii 5 ani după 50 de ani, când         |

                  procesul ce conduce la BA este inițiat și când TH     |

                  poate avea efect preventiv. (6)                       

> Opțiune       | Pentru tulburările libidoului la femei în               A

                | postmenopauză medicul poate să recomande:

                | - tibolonum

                |   sau

                | - androgenii - pe termen scurt, în raport cu

                |   rezultatele terapeutice

Argumentare       Tibolonum are efecte estrogenice, progesteronice și   | Ib

                  slab androgenice. (78)                                |

                  Terapia cu testosteron se poate recomanda pentru      |

                  tulburările libidoului la femeile cu menopauză        |

                  chirurgicală prin ooforectomie bilaterală. (103)      |

                  Terapia de substituție testosteronică (pe cale        |

                  orală, ca testosteron undecanoat, transdermic,        |

                  injectabil - testosteron fenilpropionat asociat cu    |

                  estradiol undecilat, pe cale vaginală ca testosteron  |

                  propionat sau testosteron micronizat), se poate       |

                  asocia cu efecte adverse clinice - legate de riscul   |

                  masculinizării, și metabolice, iar consecințele pe    |

                  termen lung nu sunt cunoscute. (104)                  | 

                  6.2 Contraindicațiile terapiei hormonale la menopauză 

Standard        | Medicul trebuie să contraindice terapia hormonală la    A

                | menopauză, chiar dacă au valuri de căldură

                | intolerabile, femeilor cu:

                | - Sângerări vaginale neexplicate

                | - Boli hepatice active

                | - Tromboze active/istoric de tromboze venoase

                |   profunde sau pulmonare

                | - Boala cardiovasculară diagnosticată

                | - Lupus eritematos diseminat

                | - Femei cu antecedente de cancer mamar

                | - Femei cu cancer mamar sau de endometru

Argumentare       Terapia hormonală la menopauză interferează cu        | Ib

                  patologia cardiovasculară, hepatică și crește riscul  |

                  neoplaziilor estrogeno-dependente. (49, 50, 63)       | 

Recomandare     | Se recomandă medicului să contraindice terapia          A

                | hormonală la menopauză, femeilor cu:

                | - Boli active ale veziculei biliare

                | - Istoric de migrene

                | - Creșterea trigliceridelor serice

                | - Istoric puternic de cancer de sân (mai mult decât

                |   un caz la rude grad I)

                | - Istoric de fibroame

                | - Hiperplazie atipică ductală mamară

Argumentare       Terapia hormonală la menopauză interferează cu        | Ib

                  patologia cardiovasculară, hepatică, crește riscul    |

                  neoplaziilor mamare. (63)                             | 

                  6.3 Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile terapiei la menopauză pe termen scurt, mediu și lung 

Standard        | Pacienta căreia i se administrează TH în regim          A

                | secvențial, trebuie informată de medic că va sângera

                | pe cale vaginală, în primele zile după terminarea

                | progestativului/progesteronului.

Argumentare       TH influențează endometrul într-un mod asemănător cu  | Ib

                  hormonii steroizi sexuali din perioada reproductivă   |

                  activă și la oprirea TH apare hemoragia de privație.  |

                  (29)                                                  

Recomandare     | Se recomandă medicului să discute la intervale          A

                | regulate subiectul întreruperii terapiei hormonale.

Argumentare       Deși TH pe termen lung nu este recomandată, unele     | Ia

                  paciente decid să o continue, în ciuda informațiilor  |

                  despre efectele adverse.                              

Standard        | Medicul trebuie să informeze pacienta asupra            E

                | beneficiilor TH - altele decât indicațiile pentru care

                | se administrează femeilor la menopauză. 

Recomandare     | Se recomandă medicului să abordeze interdisciplinar     E

                | osteoporoza la femeile în perimenopauză, menopauză și

                | postmenopauză. 

Recomandare     | Se recomandă medicului să nu recomande TH ca terapie    A

                | de primă linie în prevenția și terapia osteoporozei.

Argumentare       TH previne osteopenia și scade riscul fracturar.      | Ib

                  WHI (2002, 2003) (13, 81) arată scăderea riscului de  |

                  fractură de șold la 10 per 10.000 femei - ani la cele |

                  sub TH combinată (în medie timp de 5 ani) față de     |

                  riscul estimat de 15 cazuri per 10.000 femei - ani.   |

                  La femei sănătoase, TH administrată pe 2 - 3 ani poate|

                  avea efecte pe termen lung de a reduce riscul         |

                  fracturar. (5) 

Standard        | Înainte ca TH să fie inițiată sau continuată, femeile   A

                | trebuie informate de către medic asupra faptului că

                | folosirea TH se asociază cu riscuri potențiale.

Argumentare       TH se asociază cu risc crescut de tromboembolie       | Ia

                  pulmonară, accidente vasculare coronariene și         |

                  cerebrale și cancer mamar. Aceste riscuri cresc cu    |

                  vârsta femeii și durata folosirii, dar sunt variabile |

                  ca rată după preparatele folosite. La femeile - 65 ani|

                  crește și riscul bolii Alzheimer.                     | 

Standard        | Medicul trebuie să informeze pacienta căreia i se       A

                | administrează TH în regim continuu - combinat de tipul

                | estrogen + progestativ/progesteron zilnic în doze

                | mici:

                | - că în primul an poate apare sângerarea vaginală la

                |   intervale neregulate, impredictibile

                | - că în decurs de 9 - 12 luni endometrul devine

                |   atrofic - la aproximativ 75% din cazuri și

                |   sângerarea vaginală dispare

Argumentare       Dozele mici de estrogen și progestativ induc un       | Ib

                  aspect atrofic al endometrului, dar până la instalarea|

                  acestei situații există un interval de timp de        |

                  sângerare vaginală la intervale impredictibile.       |

                  (29, 37)                                              

Standard        | Medicul trebuie să informeze pacientele care încep TH   A

                | după mulți ani de la instalarea menopauzei că nu vor

                | avea sângerare de privație. (93)

Argumentare       Multe femei ce utilizează TH secvențială de mulți ani | Ib

                  nu mai au sângerare de privație și acest fapt nu      |

                  trebuie considerat ca anormal de către medic. (94)    

Standard          Medicul trebuie să solicite pacientei care va primi     E

                  TH, să semneze un consimțământ informat. 

                  6.4 Consilierea pacientelor în raport cu riscurile

                      potențiale ale TH 

                  6.4.1 Patologia veziculei biliare la menopauză și TH 

Standard        | Medicul trebuie să le recomande femeilor cu patologie   A

                | veziculară simptomatică începerea TH numai după

                | colecistectomie.

Argumentare       Terapia hormonală la menopauză crește riscul          | Ib

                  patologiei veziculei biliare și a chirurgiei de căi   |

                  biliare (studiile Nurses' Health (33), HERS I (36) și |

                  II (43), risc ce crește cu cât pacientele sunt mai    |

                  vârstnice și cu obezitate. (43)                       

                  6.4.2 Patologia cardiovasculară la menopauză 

                  6.4.2.1 Boala coronariană la menopauză și TH 

Opțiune         | Medicul poate recomanda TH cu precauție în prevenția    B

                | bolii coronariene la femei tinere (35 - 45 ani) cu

                | menopauză prematură sau chirurgicală.

Argumentare       Există evidențe insuficiente asupra beneficiilor sau  | III

                  riscurilor. (35)                                      

Opțiune         | Medicul poate indica TH în primii 5 ani de la           A

                | instalarea menopauzei și pentru reducerea riscului

                | coronarian, la femei fără ateroscleroză instalată.

Argumentare       Deoarece sunt riscuri în raport cu vârsta și patologia|

                  asociată, tipul, doza de estrogeni, de progestativ/   |

                  progesteron folosite.                                 |

                  Rezultatele studiilor RCT (33, 42, 43) sugerează fie  |

                  nici un beneficiu cardiac fie un risc crescut de      |

                  evenimente cardiovasculare, în ciuda datelor din      |

                  studiul observațional - Nurses' Health Study, ce      |

                  arată că femeile tratate imediat după începutul       |

                  menopauzei au un risc redus semnificativ de boală     |

                  coronariană (RR = 0,66; IC 95% de 0,54 - 0,80 când    |

                  primesc numai estrogeni și de 0,72; IC 95% de 0,56 -  |

                  0,92 când folosesc terapie estroprogesteronică, oral).|

                  Studiul WHI asupra 16.000 femei sănătoase (vârsta     |

                  medie 63 ani) arată o creștere precoce, tranzitorie,  |

                  mică a evenimentelor cardiovasculare sub TH           |

                  estrogesteronică combinată. Per global nu s-au        |

                  înregistrat efecte semnificative ale TH. Riscul       |

                  absolut la 50 - 59 ani a fost de 5, la 60 - 69 ani de |

                  1 și la 70 - 79 ani de 23 cazuri de infarcte          |

                  miocardice non-fatale și decese datorită bolii        |

                  coronariene per 10.000 femei per an. (63)             |

                  Studiul WHI numai cu estrogeni (EEC oral) la femei    |

                  histerectomizate a arătat o reducere nesemnificativă a|

                  riscului de patologie coronariană, dar reducerea      |

                  riscului a fost mai marcată la femei mai tinere (50 - |

                  59 ani) (81, 42). În acest subgrup s-a înregistrat o  |

                  reducere semnificativă a evenimentelor coronariene și |

                  a procedurilor, și s-a mai arătat că nu a existat o   |

                  creștere semnificativă a evenimentelor la femei mai   |

                  vârstnice. Riscul absolut s-a redus cu 10 cazuri la   |

                  grupa de vârstă 50 - 59 ani, cu 5 cazuri la 60 -      |

                  69 ani și a crescut cu 4 cazuri la femeile de 70 -    |

                  79 ani. (81)                                          |

                  Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial,       |

                  Papworth HRT Atherosclerosis Study (15) a arătat de   |

                  asemenea că TH nu are beneficii cardiovasculare.      |

                  Reevaluarea studiului observațional Nurses' Health    |

                  Study (33) și a rezultatelor experimentale (2, 3) a   |

                  determinat să se afirme că în ecuația TH - boala      |

                  coronariană/cardiovasculară "alegerea momentului de   |

                  începere a TH înseamnă totul" (58, 35). Autorii (35)  |

                  s-au concentrat asupra subgrupelor de femei demografic|

                  similare celor din studiul WHI și au înregistrat că   |

                  femeile mai tinere, la menopauză pot să-și reducă     |

                  riscul bolii coronariene: cele care au luat fie       |

                  estrogeni (risc relativ - RR de 0,66), fie estrogeni  |

                  + progestativ (RR de 0,72) în primii 4 ani de la      |

                  începutul menopauzei, au avut un risc cu 30% mai redus|

                  de boală coronariană față de femeile de aceeași       |

                  vârstă ce nu au luat TH și că nu există beneficii     |

                  coronariene la femeile ce încep TH la >/= 10 ani de   |

                  la începutul menopauzei sau după 60 ani.              |

                  Studiul RCT (EPAT) (38) la femei la menopauză fără    |

                  ateroscleroză instalată concluzionează că comparativ  |

                  cu placebo, 17 beta-estradiolum singur administrat    |

                  oral a redus progresia grosimii intimă - medie pe     |

                  carotidă.                                             |

                  În RCT dublu - orb WELL-HART (39) după urmărirea      |

                  anuală angiografică a coronarelor femeilor sub        |

                  75 ani, cu afectarea cel puțin a unei coronare, sub   |

                  17 beta-estradiolum micronizat administrat singur oral|

                  sau sub 17 beta-estradiolum oral + MPA și placebo timp|

                  de 3 ani se femeile la menopauză cu ateroscleroză     |

                  instalată nu beneficiază nici un regim de TH, chiar   |

                  dacă se ameliorează profilul lipidic (scade LDL-c <   |

                  130 mg/dl), așa cum s-a dovedit cu EEC sau cu EEC +   |

                  MPA. Rezultatele divergente ale celor 2 studii se pot |

                  interpreta prin momentul administrării TH în raport   |

                  cu stadiile aterosclerozei: în EPAT (38) s-a apreciat |

                  grosimea peretelui carotidei - o măsură precoce,      |

                  subclinică a aterosclerozei asimptomatice, iar în     |

                  WELL-HART (39) angiografia coronariană a evaluat      |

                  stadii tardive de ateroscleroză simptomatică.         |

                  O analiză statistică (65) a 23 trialuri cu peste      |

                  39.000 femei a arătat că dacă femeile au început      |

                  la 50 ani pentru sindromul climacteric TH (estrogen   |

                  cu sau fără progestativ) scad decesele cu 32% față de |

                  cele cu placebo sau netratate; în cazul femeilor      |

                  peste 60 ani în primul an de TH crește riscul         |

                  atacurilor cardiace, dar după 2 ani la femeile        |

                  tratate riscul atacurilor cardiace începe să scadă.   

Recomandare     | Se recomandă medicului sa indice cu predilecție calea   A

                | de administrare transdermică a TH, în scopul reducerii

                | riscului aterogenic.

Argumentare       TH orală crește nivelul trigliceridelor și a proteinei| Ib

                  C- reactive (49, 19) elemente de risc aterogenic.     |

                  TH transdermică are efecte reduse în dezvoltarea      |

                  ateromatozei. (56, 57, 48, 49, 54, 74, 21)            | 

                  6.4.2.2 Accidentele vasculare cerebrale (stroke) la  menopauză 

Standard        | Medicul trebuie să nu recomande TH pentru prevenția     A

                | accidentelor vasculare cerebrale, cu cât au trecut mai

                | mulți ani peste vârsta de 50 ani.

Argumentare       TH crește riscul de accident vascular cu cât vârsta   |

                  pacientelor este mai avansată.                        |

                  La femei de 50 - 79 ani s-a relevat un risc absolut de|

                  34 cazuri noi la 10.000 femei pe an sub TH (în medie  |

                  5 ani) comparativ cu 16 cazuri/10.000 femei - ani la  |

                  netratate. (63)                                       |

                  Datele WHI (63) asupra TH combinată estroprogestativă |

                  infirmă studii observaționale suedeze că TH scade     |

                  riscul de stroke și confirmă datele altor studii      |

                  observaționale (33) sau RCT americane (80) de creștere|

                  a ratei de accidente vasculare cerebrale la femei     |

                  sănătoase (creștere de 4,7%). La femei de 50 - 59 ani |

                  s-au înregistrat 4 cazuri noi, la 60 - 69 ani 9       |

                  cazuri, iar la 70 - 79 ani 13 cazuri la 10.000 femei -|

                  ani.                                                  |

                  Riscul absolut al estrogenilor singuri (WHI, 2004)    |

                  (81) arată creșterea riscului de stroke cu cât vârsta |

                  este mai avansată: la 50 - 59 ani nici un caz, la 60 -|

                  69 ani 19 cazuri și la 70 - 79 ani 14 cazuri per      |

                  10.000 femei - ani.                                   |

                  Terapia cu estrogeni singuri la femei histerectomizate|

                  crește rata de accidente vasculare cerebrale          |

                  non-fatale. (69)                                      

Standard        | Medicul trebuie să nu recomande terapia cu estrogeni    A

                | singuri pentru a reduce riscul recurenței accidentelor

                | vasculare cerebrale.

Argumentare       Un RCT placebo - control, Women's Estrogen for Stroke | Ib

                  trial (WEST) (82) a relevat că estrogenii nu reduc    |

                  mortalitatea și recurența accidentelor vasculare      |

                  ischemice la femei în postmenopauză care au avut un   |

                  accident vascular cerebral sau un atac ischemic       |

                  tranzitor, ci din contră, crește riscul de accident   |

                  vascular fatal sau de mai multe tulburări în primele  |

                  90 zile după accident, decât sub placebo.             | 

                  6.4.2.3 Riscul tromboembolic la menopauză 

Standard        | Medicul trebuie să nu recomande TH femeilor cu istoric  A

                | de tromboembolism.

Argumentare       TH s-a dovedit a dubla riscul de tromboembolism       | Ia

                  variabil cu tipul de estrogeni, durata folosirii,     |

                  calea de administrare.                                |

                  Riscul absolut de tromboembolism venos și pulmonar    |

                  este mai mare la femei cu boală coronariană și crește |

                  cu folosirea TH combinate - 23 cazuri per 10.000      |

                  femei - ani la netratate față de 62 per 10.000 femei -|

                  ani la cele tratate (WHI, 2002). (81)                 |

                  Riscul este mai crescut în primii 2 ani de folosire.  |

                  (81)                                                  |

                  Tromboembolismul venos profund și pulmonar crește     | Ib

                  aproximativ de 2 ori la femei tratate cu estrogeni    |

                  ecvini conjugați (EEC) și MPA, comparativ cu placebo  |

                  (WHI, 2002) (81), cu estrogeni singuri (18), cu       |

                  estrogeni esterificați (70) sau cu estrogeni          |

                  transdermici. (76)                                    |

                  Creșterea tromboembolismului este explicată prin      |

                  efectele estrogenilor de a crește coagularea și prin  |

                  scăderea fibrinolizei, evidente la terapia orală și   |

                  absente cu terapia transdermică atât la femei         |

                  sănătoase (57) [Ratia Odd de 3,5 (IC 95% de 1,8 - 6,8)|

                  de tromboembolism pentru terapia orală și transdermică|

                  față de netratate, iar riscul estimat al terapiei     |

                  orale vs. transdermice a fost de 4,0 (IC 95% de 1,9 - |

                  8,3] cât și la cele cu mutații trombotice. (76)       

Standard        | Medicul trebuie să recomande femeilor la menopauză să   A

                | oprească TH perioperator în cazul fracturilor

                | membrelor inferioare sau pentru alte motive

                | chirurgicale.

Argumentare       Pentru a preveni tromboembolismul pulmonar.           | Ib

                  Există dovezi insuficiente și contradictorii în acest |

                  sens. Se arată că folosirea TH cu estrogeni           |

                  transdermici în perioada perioperatorie nu are impact |

                  asupra riscului global postoperator de                |

                  tromboembolism (RO = 0,66; IC 95% de 0,35 - 1,18).    |

                  (22)                                                  | 

                  6.4.3 Boala Alzheimer și TH 

Recomandare     | Se recomandă medicului să indice TH estrogenică/        B

                | estroprogesteronică femeilor în primii ani de la

                | instalarea menopauzei, pentru tulburări ale cogniției.

Argumentare       Studiile experimentale umane și pe animale (66) ca și | IIa

                  cele observaționale (59) au sugerat o reducere a      |

                  dezvoltării bolii Alzheimer la femei la începutul     |

                  menopauzei sub TH.                                    |

                  Este neclar dacă există o vârstă critică sau o durată |

                  de terapie estrogenică pentru prevenție, putând exista|

                  o fereastră de oportunitate (36) în menopauza precoce,|

                  în primii 5 ani după 50 de ani, când procesul ce      |

                  conduce la BA este inițiat și când TH poate avea efect|

                  preventiv. (6)                                        

Standard        | Medicul trebuie să nu recomande terapia estrogenică la  A

                | femei vârstnice (>/= 65 ani) cu boala Alzheimer (BA)

                | instalată (de intensitate ușoară sau medie).

Argumentare       TH nu ameliorează memoria, concentrarea și atenția,   | Ia

                  abilitățile verbale.                                  |

                  WHI (2002) (23, 63, 68) arată că la femei sub TH      |

                  estroprogesteronică sau numai cu estrogeni, nu se     |

                  observă îmbunătățiri ale cogniției și chiar apare o   |

                  creștere a riscului de dezvoltare a demenței la femei |

                  peste 65 ani (RR de 2,05 la 10.000 femei - ani, la    |

                  femei sub TH față de placebo).                        |

                  Dacă riscul demenței este de 22 la 10.000 femei - ani |

                  la cele ce nu fac TH, sub TH (în medie de 4 ani) rata |

                  demenței (BA) a fost de 45 la 10.000 femei - ani.     | 

                  6.4.4 Riscurile de cancer și terapia hormonală la menopauză 

                  6.4.4.1 Hiperplazia și cancerul endometrial 

Standard        | Medicul nu trebuie să recomande terapie numai cu        A

                | estrogeni femeilor cu uter intact, datorită riscului

                | crescut de hiperplazie și carcinom endometrial.

Argumentare       PEPI trial (80) a arătat că estrogenii singuri cresc  | Ia

                  cu 34% incidența hiperplaziei atipice endometriale -  |

                  precursor de cancer.                                  |

                  Meta-analiza (29) arată creșterea riscului            |

                  hiperplaziei și cancerului endometrial în raport cu   |

                  anii de folosire a TH fără progestativ sau cu mai     |

                  puțin de 6 zile de progestativ/progesteron. Riscul de |

                  carcinom endometrial crește de aproximativ 10 ori când|

                  se folosesc estrogeni singuri pe o durată de 10 ani.  |

                  (1; 85)                                               |

                  TH continuu - combinată nu crește RR de carcinom      |

                  endometrial, fapt dovedit de RCT. (37, 86)            

Standard        | Medicul trebuie să indice TH numai cu estrogeni         A

                | femeilor histerectomizate, dacă această terapie este

                | necesară. (24) 

Recomandare     | Se recomandă medicului să indice la femeile cu uter     A

                | intact diferite regimuri estroprogesteronice.

Argumentare       Pentru a evita fie sângerarea, fie sindromul          |

                  premenstrual se poate opta pentru regimuri:           |

                  - secvențiale cu progesteronul/progestativul          | Ib

                    administrat pe 10 - 14 zile, lunar sau              |

                  - secvențiale cu progesteronul/progestativul          | Ib

                    administrat pe 14 zile la interval de 3 luni        |

                    (24) sau mai recent, secvențiale cu progesteronul/  |

                    progestativul administrat câte 3 zile/săptămână     |

                    alături de estrogen administrat zilnic. (87)        |

                  Cea mai bună protecție este oferită de regimul        | Ib

                  estroprogesteronic continuu - combinat. (86)          |

                  În formula de administrare ciclică pe termen lung în  | Ia

                  Cochrane Review (2004) (52) se apreciază un risc mai  |

                  mare de hiperplazie endometrială, dar nu și de cancer.| 

                  6.4.4.2 Riscul cancerului ovarian sub TH 

Standard        | Medicul trebuie să nu recomande TH pentru prevenția     A

                | cancerului ovarian la menopauză.

Argumentare       Sub TH există un risc de cancer de ovar variabil după | Ia

                  tipul de regim de terapie estroprogesteronică, tipul  |

                  estrogenilor administrați și durata folosirii, timpul |

                  scurs de la oprirea terapiei.                         |

                  Femeile cu istoric de cancer ovarian sub terapie      |

                  estrogenică pe mai puțin de 4 ani nu au risc crescut  |

                  de recurență sau mortalitate, cum reiese dintr-un     |

                  studiu prospectiv la femei peri și postmenopauzale.   |

                  (62)                                                  |

                  Un studiu multicentric de cohortă (47) arată dublarea |

                  cancerului ovarian după folosirea peste 20 ani a      |

                  terapiei estrogenice (3,2 față de RR de 1,8 la 10 -   |

                  19 ani de folosire).                                  |

                  WHI nu a relevat un risc crescut de cancer ovarian sub|

                  terapia continuu - combinată estroprogestogenică. (63)|

                  Studiu retrospectiv suedez (59) arată creșterea RR de |

                  cancer ovarian la 1,43 la femei ce au folosit vreodată|

                  TH vs. femei netratate și la 1,54 sub TH secvențială  |

                  vs. netratate, riscul crescând cu potența estrogenilor|

                  folosiți.                                             |

                  Printre cele ce au folosit - 10 ani, riscul s-a redus |

                  cu timpul care a trecut de la întrerupere la intrarea |

                  în studiu (risc crescut cu 105% pentru ultima folosire|

                  cu mai puțin de 15 ani; risc crescut cu 31% pentru    |

                  folosirea anterioară cu 15 sau mai mulți ani). (95)   |

                  Într-o meta-analiză (28) a 9 studii privind riscul    |

                  carcinomului invaziv ovarian epitelial s-a arătat că  |

                  folosirea vreodată a TH se asociază cu un risc crescut|

                  (rația odd [RO] 1,15; 95% IC 1,05 - 1,27). Folosirea  |

                  TH pe mai mult de 10 ani s-a asociat cu cel mai       |

                  crescut risc de cancer ovarian (RO 1,27; 95% IC: 1,00 |

                  la 1,61).                                             

> Opțiune       | Medicul poate recomanda femeilor la postmenopauză TH    B

                | continuu - combinată în doze mici.

Argumentare       Nu există studii suficiente asupra riscurilor de      | IIb

                  cancer ovarian cu doze mici. (47)                     | 

                  6.4.4.3 Riscul cancerului mamar sub TH 

Standard        | Medicul trebuie să informeze pacienta că sub TH         A

                | există un risc de cancer mamar apropiat celui asociat

                | menopauzei naturale (2,3% vs. 2,8%). (50)

Argumentare       The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast | Ib

                  Cancer (16): a reanalizat datele mondiale asupra      |

                  studiilor observaționale asupra folosirii TH > 5 ani  |

                  și a relevat o creștere a riscului la femei ce încep  |

                  TH la vârste peste 50 ani (RR de 1,35; IC 95% 1,20 -  |

                  1,49). În risc absolut există cu 2 mai multe cancere  |

                  per 1000 femei ce iau TH de la vârsta de 50+, > 5 ani.|

                  Acest efect nu se observă la femei ce încep TH pentru |

                  menopauză prematură, indicând legătura între hormonii |

                  steroizi sexuali și durata expunerii la ei. Adăugarea |

                  progestativului crește riscul, dar el este necesar    |

                  protecției endometriale. (85, 4)                      

Standard        | Medicul trebuie să nu recomande TH femeilor cu          A

                | istoric de cancer mamar.

Argumentare       Studiul WHI (63) a confirmat descoperirile studiilor  | Ib

                  observaționale anterioare, că terapia                 |

                  estroprogesteronică se asociază cu o creștere a       |

                  cancerului mamar, deși riscul absolut după o medie de |

                  urmărire de 5,2 ani a fost foarte redus (190 cazuri de|

                  cancer de sân invaziv printre 16.000 de femei, 166    |

                  apărute la femei sub TH sau o creștere de 26% a       |

                  riscului la cele tratate comparativ cu placebo).      |

                  Riscul a crescut după primii 3 ani de la randomizare, |

                  dar numai la cazurile care au mai folosit anterior TH.|

                  În partea WHI (81) de tratament numai cu estrogeni s-a|

                  înregistrat o rată mai redusă de cancer mamar la      |

                  femeile tratate: cu 4 cazuri mai puțin la grupa 50 -  |

                  59 ani, cu 5 cazuri mai puțin la 60 - 69 ani și cu    |

                  1 caz mai puțin la 70 - 79 ani la 1000 femei.         |

                  Se apreciază că dacă se analizează ambele studii WHI  |

                  (2002, 2004) ambele regimuri terapeutice arată per    |

                  global un beneficiu. (75)                             |

                  Million Women Study (MWS) (53) arată creșterea        |

                  riscului de cancer mamar cu ambele regimuri (estrogeni|

                  singuri și estroprogestativ), iar riscul cel mai mare |

                  este cu regimul combinat, fără a exista deosebiri     |

                  între căile de administrare a terapiei. Schimbarea    |

                  estrogenului sau progestativului nu schimbă riscul,   |

                  cum nu-l influențează nici regimul secvențial sau     |

                  continuu - combinat. Se apreciază că MWS - care este  |

                  un studiu observațional a supraestimat riscul de      |

                  cancer mamar, având în vedere rezultatele studiului   |

                  WHI în partea cu estrogeni neopozați; de asemenea     |

                  creșterea numărului cancerelor într-un interval scurt |

                  (de 1 la 2 ani) de la începerea studiului și          |

                  depistarea cancerului mamar este apreciată prin rolul |

                  de promotor al terapiei și nu de inductor (73) ca și  |

                  subestimării folosirii TH anterior înrolării. Pe de   |

                  altă parte dispariția completă a riscului după 14 luni|

                  de la întrerupere, chiar după folosire îndelungată,   |

                  pare a fi biologic implauzibilă. (73)                 

Standard        | Indiferent de regimul prescris, medicul trebuie să      A

                | informeze femeia că riscul de cancer mamar scade după

                | întreruperea TH, riscul nefiind mai mare după 5 ani de

                | la întreruperea TH față de cel al femeilor netratate.

                | (16)

Argumentare       Dimensiunile tumorilor și stadiul cancerului mamar    | Ib

                  sub TH estroprogesteronică sunt similare celor cu     |

                  placebo, supraviețuirea este ușor mai redusă la       |

                  10 ani, iar în cazurile tratate numai cu estrogeni    |

                  dimensiunile tumorilor sunt mai mari, stadiile sunt   |

                  asemănătoare celor cu placebo, cum este și            |

                  supraviețuirea la 10 ani.                             |

                  Supraviețuirea după cancer mamar - se apreciază după  |

                  rezultatele studiilor observaționale și/sau prin      |

                  predicția prognostică stabilită prin caracteristicile |

                  biologice ale tumorii, deoarece nici un studiu        |

                  randomizat, nici chiar WHI nu a fost suficient de     |

                  lung pentru această apreciere. Marea majoritate a     |

                  studiilor observaționale sugerează că TH nu           |

                  influențează semnificativ supraviețuirea comparativ   |

                  cu a femeilor netratate. (50)                         |

                  MWS (53) a raportat creșterea mortalității la cele ce |

                  folosesc curent TH, dar acest fapt se apreciază a fi  |

                  de semnificație limită întrucât în absența            |

                  informațiilor despre tumori, stadiu, tratament aplicat|

                  nu se pot trage concluzii definitive. Creșterea       |

                  mortalității poate fi apreciată și prin aceea că s-au |

                  depistat cancere mai numeroase la cele sub TH. În     |

                  studiul WHI, TH estroprogesteronică s-a asociat cu    |

                  tumori în medie cu 2 mm mai mari decât la placebo, și |

                  mai multe cazuri cu ganglioni pozitivi, deși și acest |

                  fapt poate avea semnificație limită. (14) În partea de|

                  TH numai cu estrogeni tumorile au fost în medie cu    |

                  3 mm mai mari, fără să existe deosebiri în ceea ce    |

                  privește pozitivitatea ganglionară, dar tumorile au   |

                  fost de grad mai scăzut (de ex. I/II) comparativ cu   |

                  grupul placebo. (73) În studiul WHI, diferența în     |

                  supraviețuirea estimativă la 10 ani este foarte mică  |

                  (1,5%) și arată un plus de 1,4 decese prin cancer la  |

                  1000 femei din grupa 50 - 59 ani cu istoric de        |

                  expunere la TH estroprogesteronică cu 5 ani anterior  |

                  diagnosticului. (14) Nu se consemnează nici o         |

                  diferență în supraviețuire când se compară terapia    |

                  numai cu estrogeni vs. placebo. (73)                  | 

Standard        | Medicul trebuie să nu recomande femeilor cu istoric de  A

                | cancer mamar nici un regim de TH, nici un tip de

                | preparat hormonal.

Argumentare       Creșterea riscului de cancer mamar invaziv este       | Ib

                  asociată tuturor formelor de preparate (orale,        |

                  transdermice, implanturi) și de regimuri terapeutice  |

                  (secvențial, continuu - combinat).                    

Standard        | Medicul trebuie să nu recomande tibolonum-ul femeilor   B

                | cu istoric de cancer mamar sau în investigație pentru

                | cancer mamar.

Argumentare       Tibolonum se asociază unui risc crescut de cancer     | IIa

                  mamar (MWS). (53)                                     | 

                  6.4.4.4 Riscul cancerului colorectal și TH 

Standard        | Medicul trebuie să nu administreze, TH, de primă        A

                | intenție, pentru prevenția cancerului colorectal.

Argumentare       Revederea sistematică a studiilor epidemiologice (27) | Ia

                  privind asocierea cancerului colorectal cu TH a arătat|

                  în 7 studii tip cohortă un risc relativ de 1 sau      |

                  sub 1, cu o asociere inversă între ele în 2 dintre    |

                  studii; din 12 studii tip caz-control 5 au raportat o |

                  reducere semnificativă a riscului la cele ce au       |

                  folosit vreodată TH, în timp ce 2 au arătat numai o   |

                  asociere inversă moderată, nesemnificativă statistic. |

                  Meta-analiza (34) a 23 trialuri observaționale        |

                  sugerează că femeile în postmenopauză care au luat    |

                  vreodată THS au un risc relativ de 0,80 (95% IC 0,72 -|

                  0,92). Este o reducere de 20% a cancerului colorectal,|

                  dar se apreciază că acest rezultat este supus         |

                  biasurilor non-randomizării. Efectul TH de reducere a |

                  incidenței cancerului colorectal la femeile sub       |

                  tratament estro-progesteronic comparativ cu placebo,  |

                  a fost confirmat de trialul larg randomizat placebo-  |

                  control, WHI (63) (cu 6 cancere colorectale mai puțin |

                  decât la placebo); RO a fost 0,63 cu 95% IC: 0,43 -   |

                  0,92. A doua parte a WHI (81) a relevat că formele    |

                  diagnosticate sub TH au fost mai avansate (regional   |

                  și cu metastaze) decât la placebo și nu a confirmat   |

                  efectul preventiv al cancerului colorectal.           |

                  Se știe foarte puțin ce se întâmplă cu acest risc     |

                  când se oprește TH. Nu sunt informații asupra         |

                  efectelor TH într-o populație cu risc crescut de      |

                  cancer colorectal.