LaMedic.ro      


Fondat 2006     |                     Site dedicat informarii medicale.                   |     


   Acasã  |  Semne/Simptome Boli  |  Unitati medicale  |  Medicamente  |  Articole  |  Legislaþie  |  Links  |  Analize medicale  |  Forum  Mall Anunturi  Contact

Neoplazie endocrina multipla tip 1-mutatii MEN1

Laboratorul Synevo

 

Informatii generale

Neoplaziile endocrine multiple (Multiple Endocrine Neoplasia – MEN) sunt sindroame caracterizate prin asocierea simultana sau succesiva la acelasi bolnav a unor leziuni hiperplazice sau tumorale, benigne sau maligne, de obicei hipersecretante, a cel putin doua glande endocrine, fara interrelatii functionale evidente.

Sunt descrise pana in prezent trei tipuri distincte de MEN: MEN 1 (sindromul Wermer), MEN 2A (sindromul Sipple) si MEN 2B (sindromul Shimcke), la care se adauga complexul Carney3.

Sindromul neoplaziei endocrine multiple tip I (MEN1) include combinatii variate a mai mult de 20 tumori endocrine si non-endocrine. In cadrul tumorilor endocrine manifestarile clinice sunt consecinta productiei hormonale excesive sau a efectului de masa exercitat de tumora2.

● Tumorile paratiroidiene constituie principala endocrinopatie asociata cu MEN1 – prevalenta 100% in MEN1 (pana la varsta de 50 ani toti pacientii vor fi diagnosticati cu hiperparatiroidism primar); in 90% din cazuri tumorile debuteaza la varsta de 20-25 ani si reprezinta astfel prima manifestare a sindromului MEN1; de obicei sunt asimptomatice o perioada indelungata de timp; hipercalcemia indusa de secretia excesiva de parathormon este depistata intamplator sau atunci cand devine clinic manifesta: letargie, depresie, confuzie, anorexie, greata, varsaturi, constipatie, poliurie, deshidratare, hipercalciurie, litiaza renala, fracturi pe os patologic (datorita cresterii resorbtiei osoase), hipertensiune arteriala, modificari electrocardiografice (scurtarea intervalului QT); intraoperator se constata adesea hiperplazia tuturor celor patru glande paratiroide, fiind uneori prezente si glande supranumerare2;3.

● Tumorile hipofizare includ cel mai frecvent prolactinoame care se manifesta la femei prin sindrom amenoree-galactoree, iar la barbati prin disfunctii sexuale; apar la 51-65% dintre pacientii cu MEN11;3.

● Tumorile tractului gastro-enteropancreatic se pot manifesta prin sindrom Zollinger-Ellison (gastrinoame) caracterizat prin ulcere peptice severe care, netratate, duc la perforatii gastrice sau intestinale; hipoglicemie (insulinoame); hiperglicemie, anorexie, glosita, anemie, diaree, tromboze venoase, eruptii cutanate (glucagonoame); diaree apoasa, hipokaliemie, aclorhidrie (tumori secretante de polipeptid intestinal vasoactiv – vipoame); aceste tipuri de tumori se constata la 1 din 3 pacienti cu MEN1; sunt frecvente si tumorile pancreatico-duodenale non-secretante care sunt dificil de diagnosticat si se asociaza cu o reducere a sperantei de viata.

● Tumorile carcinoide se manifesta dupa varsta de 50 ani; au o prevalenta de ~10% in MEN1; sunt reprezentate de tumori timice, bronsice si gastrice tip II.

● Tumorile corticosuprarenaliene includ adenoame „silentioase”, hiperplazii adrenocorticale, adenoame secretoare de cortizol si, mai rar, carcinoame; prevalenta de 20-40% in MEN12;3.

Mentionam ca in cadrul sindromului Wermer nu se intalnesc feocromocitoame sau carcinom medular tiroidian3.

Tumorile non-endocrine sunt reprezentate de angiofibroame faciale, colagenoame, lipoame, meningioame, ependimoame, leiomioame2.

Incidenta MEN1 este relativ rara (1 la 30 000 locuitori), cu o afectare egala a ambelor sexe. Sunt descrise doua forme de MEN1: sporadica si familiala3.

  

Diagnosticul clinic al neoplaziei endocrine multiple de tip 1 presupune identificarea a doua tumori endocrine – paratiroidiene, hipofizare sau ale tractului gastro-entero-pancreatic3Testele biochimice detecteaza niveluri serice crescute de parathormon si calciu in hiperparatiroidismul primar, de prolactina in prolactinoame si de gastrina, insulina, glucagons, VIP in tumori ale tractului gastro-entero-pancreatic4.

Metodele imagistice sunt necesare pentru aprecierea morfologiei si topografiei paratiroidelor (ecografie, CT, IRM, scintigrafie paratiroidiana), pentru identificarea tumorilor pancreasului endocrin (ecografie endoscopica, scintigrafie cu octreoscan, arteriografie) si pentru a evidentia afectarea hipofizara (radiografie de sa turceasca, CT, IRM cranian). Explorarea organelor tinta este de asemenea foarte importanta: radiografie eso-gastro-duodenala – ulcer peptic (gastrinom), ecografie renala – litiaza renala (hipercalcemie, hiperparatiroidism) etc.

Diagnosticul molecular se face pe baza analizei genetice a genei MEN1, singura gena cunoscuta ca fiind asociata cu sindromul Wermer. Gena MEN1 este localizata pe cromozomul 11q13 si codifica menina, o proteina ce actioneaza ca un factor supresor tumoral. Menina interactioneaza cu alte proteine, inclusiv cu factori de transcriptie: AP1, JunD, Smad3, NFkB, fiind astfel implicata in reglarea unor functii celulare importante, cum ar fi replicarea ADN, repararea leziunilor ADN, precum si in transcriptie2;3.

De la clonarea genei in 1997 au fost depistate 1336 mutatii si 24 variante alelice normale (polimorfisme). Peste 1000 mutatii ale liniei germinale sunt „raspandite” in interiorul si in jurul cadrului de citire, care fie produc o proteina anormal scurtata, inactiva sau instabila, fie suprima exprimarea acesteia. Daca si cea de-a doua alela este afectata de mutatii (inactivata), celulele endocrine prolifereaza necontrolat generand neoplazii2.

Gena MEN1 este constituita din 10 exoni, cu o regiune de 1830 bp ce codifica proteina cu o lungime de 610 aminoacizi. Mutatiile liniei germinale pot fi de mai multe tipuri:

● mutatii missens (situatie in care alterarea unei baze azotate duce la schimbarea aminoacidului codificat de catre acel codon, circa 10% din cazuri);

● mutatii nonsens (situatie in care se genereaza un codon stop care conduce la obtinerea in final a unui lant proteic amputat, circa 25% din cazuri);

● mutatii in situsul de splicing (<5% din cazuri);

● mutatii ale cadrului de citire (care prin insertii sau deletii creeaza un decalaj in citirea codonilor, circa 60% din cazuri).

Un procent de 1-4% dintre mutatiile liniei germinale sunt deletii mari (exonice sau ale intregii gene) detectate prin MLPA2;3.

Intr-un studiu recent care a analizat mutatiile depistate pana in prezent s-a constatat ca patru dintre anomaliile genetice – c.249_252delGTCT (deletie la nivelul codonilor 83-84), c.1546_1547insC (insertie la nivelul codonului 516), c.1378C>T (Arg460Ter) si c.628_631delACAG (deletie la nivelul codonilor 210-211) se produc la 4.5%, 2.7%, 2.6% si, respectiv, 2.5% dintre familii5.

Analiza meninei a demonstrat ca nu are omologie cu nici o alta proteina, este localizata in nucleu, iar proteina trunchiata rezultata in urma mutatiilor nonsens sau a celor care altereaza cadrul de citire nu prezinta semnalul de localizare nucleara.

O comparatie a manifestarilor clinice prezente la pacientii proveniti din familii cu acelasi tip de mutatii a demonstrat absenta corelatiilor genotip-fenotip2;5.

Recomandari pentru testarea genetica

-confirmarea diagnosticului la persoanele cu suspiciune clinica;

-testarea in scop predictiv a membrilor adulti asimptomatici din familiile cu risc crescut;

-diagnosticul prenatal, in cazul sarcinilor cu risc crescut.

Pentru ultimele doua situatii este necesara identificarea in prealabil a mutatiei care a determinat boala in familie2.

Specimen recoltat – sange venos4.

Recipient de recoltare - vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant4.

Cantitate recoltata - 5 mL sange4.

Cauze de respingere a probei - folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate sau hemolizate4.

Stabilitate proba – 7 zile la 2-8ºC4.

Metoda – secventiere completa MEN1; analiza duplicatiilor/deletiilor prin metoda MLPA4.

  

Interpretarea rezultatelor

Sindromul MEN1 familial este definit ca sindrom MEN1 la o persoana care prezinta cel putin o ruda de gradul I cu cel putin una tumorile endocrine specifice sindromului sau numai un singur organ afectat si o mutatie MEN1 a liniei germinale.

Sindromul MEN1 sporadic se refera la prezenta unui singur caz de sindrom MEN1 intr-o familie.

Rata de detectie a mutatiilor MEN1 ale liniei germinale este de 80-90% la persoanele cu MEN1 familial si de 65% in cazurile sporadice; acest lucru se datoreaza faptului ca MEN1 sporadic poate fi cauzat uneori de un mozaicism somatic.

Persoanele care prezinta o singura tumora asociata cu MEN1 si nu au un istoric familial pozitiv prezinta rareori mutatii ale liniei germinale. Probabilitatea de detectie a unei mutatii MEN1 creste la pacientii cu mai multe tumori principale (paratiroidiene, hipofizare sau pancreatice), in special la cei proveniti din familii cu hiperparatiroidism primar si tumori insulare pancreatice.

In formele sporadice de boala rata de detectie a mutatiilor MEN1 depinde de numarul si tipul manifestarilor clinice. Astfel, probabilitatea de detectare creste in cazul afectarii pancreatice sau in prezenta a doua manifestari clinice. Pe de alta parte probabilitatea este mai mica in formele sporadice asociate cu prolactinoame sau tumori carcinoide.

Sindromul MEN1 are o transmitere autozomal dominanta; aproximativ 90% dintre persoanele identificate cu o mutatie MEN1 au un parinte afectat; 10% prezinta o mutatie de novo. Riscul fratilor de a mosteni mutatia depinde de statusul genetic al parintilor; daca un parinte prezinta o mutatie asociata cu boala riscul este de 50%; daca nu s-a putut detecta o mutatie la nici unul dintre parinti sunt posibile doua situatii: mutatiede novo la persoana afectata sau mozaicism al liniei germinale la un parinte. Fiecare copil al persoanei afectate are un risc de 50% de a mosteni mutatia.

Datorita penetrantei mari a mutatiilor MEN1 (riscul de a dezvolta tumori creste cu varsta ajungand la 95% la 40 ani), persoanele asimptomatice depistate cu aceste anomalii genetice vor fi incluse intr-un program de monitorizare prin teste biochimice si investigatii imagistice; depistarea precoce a tumorilor contribuie semnificativ la reducerea morbiditatii si mortalitatii.

Hiperparatiroidismul familial izolat se caracterizeaza prin adenoame sau hiperplazii paratiroidiene fara alte endocrinopatii asociate; la 20-57% dintre familiile afectate pot fi detectate mutatii MEN1 ale liniei germinale; spre deosebire de MEN1, pacientii cu hiperparatiroidism primar izolat prezinta un risc crescut de carcinom paratiroidian.

Tumorile sporadice (adenoame paratiroidiene, gastrinoame, insulinoame sau tumori carcinoide bronsice) unice (in absenta altor modificari asociate cu MEN1) pot prezenta frecvent mutatii MEN1 somatice2.

Bibliografie

1. Agarwal S, Ozawa A, Mateo CM, Marx SJ, The MEN1 gene and pituitary tumours, In Horm Research, 2009, 71(suppl 2): 131-138.

2. Alberto Falchetti, Francesco Marini, Maria Luiza Brandi. Multiple Endocrine Neoplazia Type 1. Gene Reviews, 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov. ReferenceType: Internet Communication.

3. E. Tarcoveanu, Fl. Zugun. Neoplaziile endocrine multiple: de la diagnosticul genomic la chirurgia profilactica. In Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1.

4. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.

5. Lemos MC, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. In Human Mut 2008, Jan; 29(1): 22-32.

 


eMedic.ro     |     laAnunt.ro     |     laExecutareSilita.ro     |     laHotel.ro     |     laZiar.ro     |     la-Facultate.ro     |     la-Firma.ro     |     la-Mall.ro     |     la-Masa.ro     |     la-Televizor.ro     |     Spune-ti parerea.ro

la-Romania.ro     |     la-AlbaIulia.ro     |     la-Alexandria.ro     |     la-Arad.ro     |     la-Bacau.ro     |     la-BaiaMare.ro     |     la-Balti.ro     |     la-Barlad.ro     |     la-Bistrita.ro     |     la-Botosani.ro     |     la-Braila.ro     |     la-Brasov.ro     |     la-Bucuresti.ro     |     la-Buzau.ro     |     la-Calarasi.ro     |     la-Chisinau.ro     |     la-ClujNapoca.ro     |     la-Constanta.ro     |     la-Craiova.ro     |     la-Deva.ro     |     la-DrobetaTurnuSeverin.ro     |     la-Focsani.ro     |     la-Galati.ro     |     la-Giurgiu.ro     |     la-Hunedoara.ro     |     la-Iasi.ro     |     la-Medias.ro     |     la-MiercureaCiuc.ro     |     la-Onesti.ro     |     la-Oradea.ro     |     la-PiatraNeamt.ro     |     la-Pitesti.ro     |     la-Ploiesti.ro     |     la-RamnicuSarat.ro     |     la-RamnicuValcea.ro     |     la-Resita.ro     |     la-Roman.ro     |     la-SatuMare.ro     |     la-SfantuGheorghe.ro     |     la-Sibiu.ro     |     la-Slatina.ro     |     la-Slobozia.ro     |     la-Suceava.ro     |     la-Targoviste.ro     |     la-TarguJiu.ro     |     la-TarguMures.ro     |     la-Timisoara.ro     |     la-Tulcea.ro     |     la-Turda.ro     |     la-Vaslui.ro     |     la-Zalau.ro

eSante.ro     |     Journaux.ro     |     laTele.ro     |     Magasins.ro     |     Medecin.ro     |     Universites.ro

©2013